Von Alzheimer bis CJD: Fehlerhaft gefaltete Proteine könnten die Ursache sein

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Körpereigene Proteine, die ihre räumliche Struktur anormal verändern, können Krankheiten wie BSE und Creutzfeldt-Jakob verursachen. Wahrscheinlich kommt diese Eigenschaft, durch fehlerhafte Faltungen zellschädigende Molekülformen entstehen zu lassen, sogar generell bei Proteinen vor, berichten amerikanische und italienische Forscher im Fachjournal Nature (Bd. 416, S. 507 u. 535). Die veränderten Proteine verbinden sich in manchen Fällen und bilden unlösliche Proteinablagerungen, wie sie auch für Alzheimer typisch sind. An verschiedenen Beispielen konnten die Forscher zeigen, dass dabei nicht die Endprodukte, sondern Zwischenstadien für die toxische Wirkung verantwortlich sind.

Ein Protein besteht aus einer Kette von Aminosäuren, die durch Faltungen in der Zelle eine definierte dreidimensionale Form annehmen muss, um ihre Funktion zu erfüllen. Massimo Stefani und seine Mitarbeiter von der Universität in Florenz untersuchten zusammen mit Kollegen der University of Cambridge zwei nicht toxische Proteine, deren Aminosäurezusammensetzung keine Ähnlichkeit aufwies. Das eine stammte aus Rindern, das andere aus dem Bakterium E. coli.

Es gelang ihnen, die räumliche Struktur der normalerweise löslichen Proteine im Reagenzglas so zu verändern, dass sie große Aggregate bildeten. Diese ähnelten den Amyloidablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten. Die Wissenschaftler konnten die dabei auftretenden Zwischenstadien sowie die Endprodukte in reiner Form herstellen und auf ihre toxische Wirkung testen. So fanden sie heraus, dass nur die frühen Zwischenprodukte, die bei der Aggregation entstehen, die Zellen von Ratten und Mäusen schädigen.

Die Arbeitsgruppe von Dennis Selkoe von der Harvard University untersuchte die für Alzheimer typischen Ablagerungen, die aus dem Beta-Amyloidprotein aufgebaut sind. Die Forscher wiesen nach, dass Zwischenprodukte aus zwei oder drei aggregierten Proteinmolekülen die Funktion von Nervenzellen im Gehirn von Ratten hemmen. Dagegen zeigten die Einzelmoleküle und größere Aggregate keine derartige Wirkung.

Die Ergebnisse beider Forschungsteams zeigen, dass die fehlerhafte Faltung von Proteinen zu zellschädigenden Aggregaten führen können. Die Forscher vermuten, dass mehrere Krankheiten ? auch solche, bei denen es nicht zu größeren Proteinablagerungen kommt ? auf die Wirkung fehlerhaft gefalteter Proteine zurückzuführen sind. Ein besseres Verständnis dieser Vorgänge könnte zu neuen Medikamenten führen, die das Entstehen solcher Proteinformen verhindern.

Joachim Czichos

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