SEEBERGERS ZUCKERMASCHINE

Einem Kind, das unter der I-Zellkrankheit leidet, sieht man das häufig schon bei der Geburt an. Es hat grobe Gesichtszüge, die Haut ist derb, Mund und Augen treten hervor, die Nasenwurzel ist tief eingesunken. Leber und Milz sind meist vergrößert, die Wirbel deformiert. Es lernt spät sprechen und gehen. Es muss vermutlich sterben, ehe es sein siebtes Lebensjahr erreicht.

Ursache ist ein winziger Zucker namens Mannose-6-Phosphat. In den Zellen gesunder Menschen wird dieses Zuckermolekül bestimmten Eiweißen direkt nach ihrer Herstellung angehängt. Es dient gewissermaßen als Adressaufkleber und lotst die Eiweiße an ihren Zielort: das Lysosom, eine Art Abfalleimer der Zelle, in dem Zellreste in einem Säurebad verdaut werden. Die Eiweiße wirken als Enzyme – der molekulare Müllschlucker benötigt sie, um die Zelltrümmer zu zerkleinern. Fehlt Menschen das Zuckersignal, verirren sich die Eiweiße, und das Lysosom arbeitet nicht richtig: Der Müllschlucker verstopft.

Der US-Mediziner Ajit Varki entdeckte den Zusammenhang 1980. Es war das erste Mal, dass einem Zucker eine so wichtige Funktion bei Wirbeltieren nachgewiesen wurde. Bis dahin glaubten Biologen und Mediziner, dass Kohlenhydrate – die Stoffklasse, zu der Zucker chemisch gehören – zwar ein wichtiges Nahrungsmittel seien, ansonsten aber recht uninteressant. Ein kolossaler Irrtum, wie sich inzwischen herausgestellt hat, denn Zucker sind im Körper fast allgegenwärtig. Sie sitzen auf Zellen und hängen an Eiweißen und Fetten. Über Zuckermoleküle kommunizieren Zellen miteinander, mit ihnen machen sie sich kenntlich, verkleiden oder verstecken sich. Überall dort, wo Zellen oder Krankheitserreger mit ihrer Umgebung in Berührung kommen, trifft man unweigerlich auf sie. So ist etwa der Darm von einer Schicht großer Zuckermoleküle ausgekleidet, die verhindert, dass die Darmwand sich selbst verdaut, und auch bei den menschlichen Blutgruppen handelt es sich um Zuckerketten auf der Oberfläche der roten Blutkörperchen.

„In der Biologie sind ganz wenige Dinge wirklich universell“, sagt Varki, der an der University of California in San Diego forscht. „Zum Beispiel, dass jede Zelle einen Pelz aus Zuckermolekülen hat.“ Varki gehört zu einer Gruppe von Wissenschaftlern, die die unterschätzten Moleküle erforschen: Glykobiologen. Sie untersuchen die Bedeutung der Zuckermoleküle – und sie wollen sie auch nutzen. Manche Medikamente auf Zuckerbasis sorgen bereits für Milliarden Euro Umsatz. In den letzten Jahren sind Kohlenhydrat-Impfstoffe gegen zahlreiche Erreger auf den Markt gekommen. Sie schützen Hunderttausende von Menschen vor Infektionskrankheiten. Weitere Arzneimittel sind in der Pipeline. Die Glykobiologie ist ein fruchtbares Feld.

FREUND ODER FEIND?

Besonders wichtig sind Kohlenhydrate im Immunsystem. Hier entscheiden sie, welche Zellen als Freund und welche als Feind erkannt werden. Viele Keime bauen sich eine Kapsel aus Kohlenhydraten und maskieren sich so vor unserem Immunsystem. Gegen solche Erreger helfen nur Impfstoffe, die das Immunsystem gezielt auf diese Zuckermoleküle aufmerksam machen. Bereits 1983 kam ein solcher Zuckerimpfstoff auf den Markt: Pneumovax richtet sich gegen das Bakterium Streptococcus pneumoniae, das jedes Jahr bei Millionen Menschen eine lebensgefährliche Lungenentzündung verursacht.

Aber die Erreger machen es den Forschern alles andere als leicht: Nicht nur verschiedene Bakterienarten, sondern sogar verschiedene Bakterienstämme tragen unterschiedliche Zuckermoleküle auf ihrer Oberfläche. So sind für Streptococcus pneumoniae 90 Kapseltypen beschrieben. Außerdem ist es schwierig, an die gewünschten Zucker heranzukommen. Manche Erreger lassen sich im Labor nicht züchten. Und selbst wenn, sind die Moleküle ungeheuer vielfältig. Auf einem Bakterium können zahlreiche Zucker vorkommen, die sich nur in winzigen Details unterscheiden. Einen bestimmten Zucker gezielt von der Oberfläche eines Bakteriums zu isolieren, ist deshalb meist sehr schwierig und häufig gar nicht möglich.

Die Alternative ist, die Zucker künstlich herzustellen. Der erste Erfolg kam 2004 aus Kuba. 15 Jahre hatten Forscher auf der Insel an einem synthetischen Impfstoff gegen Haemophilus influenzae b gearbeitet, eine der häufigsten Ursachen für Meningitis bei Kindern. Einen Impfstoff, bei dem die Zucker direkt von den Bakterien gewonnen wurden, gab es bereits, aber die synthetische Form ist sicherer und billiger. Ein wichtiges Argument, denn obwohl der Erreger in der entwickelten Welt kaum eine Rolle spielt, sterben daran in Entwicklungsländern laut Weltgesundheitsorganisation im Jahr fast 400 000 Kinder.

Trotz solch vereinzelter Erfolge blieb die gezielte Herstellung einzelner Zuckermoleküle ein großes Problem. Denn zwei einfache Zucker können auf zahlreiche verschiedene Arten miteinander verknüpft werden. Kohlenhydrate können sich verzweigen und verästeln, und wegen ihrer komplizierten dreidimensionalen Struktur kann jeder neu angehängte Zuckerring über oder unter dem vorherigen liegen. So ergibt schon eine kleine Zahl von Zuckerbausteinen eine schier unendliche Zahl von Kombinationsmöglichkeiten. Bei der gezielten Herstellung eines Kohlenhydrats geht es deshalb vor allem um die Kunst, Tausende andere ganz ähnliche Zucker bei der Herstellung zu vermeiden.

Der Chemiker Peter Seeberger vom Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung in Berlin glaubt, dieses Problem zum Teil gelöst zu haben. Er hat eine Maschine entwickelt, die auch komplizierte Zuckerstrukturen schnell nachbauen kann. Den Beweis trat er mit dem Molekül Globo H an, einem Zucker, der besonders häufig auf Brustkrebszellen zu finden ist. Es hatte annähernd eineinhalb Jahr gedauert, diesen Zucker erstmals künstlich herzustellen. Seeberger gelang es in 19 Stunden. Nun verfolgt er ein klares Konzept: Er sucht sich geeignete Zuckermoleküle von Krankheitserregern aus, baut sie nach und testet sie als Impfstoffe. Die Firma Ancora Pharmaceuticals, die Seeberger 2002 mitgegründet hat, arbeitet daran gemeinsam mit verschiedenen Pharmafirmen.

ANGRIFF AUF DEN „SUPERKEIM“

In seinem Büro in Berlin hat Seeberger Mikroben-Modelle aus Plüsch stehen. Eine der Puppen, aus mehreren braunen Kugeln zusammengesetzt, trägt ein Cape wie ein Comic-Held. „Superkeim“ steht darauf. Das Stoffbakterium stellt den gegen Methicillin resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) dar, einen besonders hartnäckigen Keim, gegen den kaum noch ein Antibiotikum wirkt. Er ist einer der Erreger, die Seeberger bekämpft. Aber auch an Impfstoffen gegen die Erreger von Pest und Milzbrand und gegen Pilze, die vor allem geschwächte Patienten befallen, arbeitet der Wissenschaftler.

Sein größtes Projekt ist der Kampf gegen die Malaria. Seeberger ist überzeugt, dass Zucker eine weit wichtigere Rolle bei dieser Tropenkrankheit spielen, als viele Forscher glauben. So wurde 2002 ein Kohlenhydrat identifiziert, das der Erreger, der Parasit Plasmodium falciparum, auf seiner Oberfläche trägt und das möglicherweise das Immunsystem infizierter Menschen zu einer übertriebenen Immunreaktion verleitet. Seeberger hat dieses „Malaria-Toxin“ im Labor nachgebaut, einen Impfstoff daraus hergestellt und ihn an Mäusen getestet. „Sämtliche Mäuse, die den Impfstoff nicht bekamen, starben zwischen dem vierten und dem siebten Tag nach der Infektion“, sagt Seeberger. Den geimpften Mäusen aber fehlten viele der typischen Symptome, und sie lebten im Durchschnitt bis zum fünfzehnten Tag. „Der Impfstoff beruht darauf, dass der Giftstoff blockiert wird und das Immunsystem sich deswegen nicht so stark wehrt“, erklärt Seeberger. Davon können vor allem Kinder profitieren. Bei ihnen verläuft die Malaria oft tödlich – möglicherweise, weil ihre Körperabwehr zwar schon mit Eiweißen umgehen kann, aber noch nicht mit Kohlenhydraten, und deshalb überreagiert.

Kohlenhydrate sind nicht nur als Impfstoffe interessant. Die Biotech-Branche hat ihre Bedeutung inzwischen auch für eine andere Klasse von Medikamenten entdeckt: Eiweiße. Vor allem in Form von Antikörpern gegen Tumorerkrankungen haben sie den Medikamentenmarkt erobert. Nahezu alle Eiweiße erhalten im Körper nach ihrer Herstellung Zuckerketten angehängt: Sie werden glykosyliert. Die Anhängsel können das eigentliche Molekül in den Schatten stellen, in manchen Fällen machen sie 60 Prozent des Gesamtgewichts aus. Trotzdem haben Eiweißforscher die Zucker meist vernachlässigt: zu kompliziert, zu unerheblich.

wIE EPO WIRKSAMER WIRD

Doch der vermeintlich kleine Unterschied kann darüber entscheiden, ob ein Medikament überhaupt wirkt. Zum Beispiel bei Erythropoetin, kurz Epo: Das Eiweiß, das auch als Dopingmittel missbraucht wird, kurbelt die Bildung roter Blutkörperchen an und wird deshalb in der Medizin bei Blutarmut eingesetzt, ausgelöst etwa durch einen Tumor oder eine Nierenerkrankung. „Würde man Epo in Bakterienzellen herstellen, dann würde es als Medikament nicht wirken, weil Bakterien die Eiweiße nicht glykosylieren“, sagt Steffen Goletz. Der Biochemiker hat 2000 in Berlin die Firma Glycotope gegründet, die heute ein Marktführer im Bereich Glykosylierung ist.

„In den letzten Jahren haben Pharmafirmen die Bedeutung dieser Zuckerstrukturen erkannt“, sagt Goletz. So hat das Unternehmen Amgen vor einigen Jahren eine neue Form von Epo auf den Markt gebracht: Das Medikament mit dem Namen Aranesp hat eine veränderte Zuckerstruktur. Dadurch bleibt es länger im Blut, und Patienten müssen sich die Substanz nicht so häufig spritzen. 2,5 Milliarden Dollar brachte das Medikament der Firma 2010 ein. Nicht nur die Verweildauer eines Medikaments im menschlichen Körper kann so verlängert werden. „Wir haben die Zucker auf Erbitux so verändert, dass dieses Krebsmedikament stärker wirkt, bei mehr Patienten effektiv ist und besser vertragen wird“, sagt Goletz. Der Antikörper befindet sich zurzeit in der klinischen Prüfung.

ZUCKERFIEBER IN DER PHARMA-WELT

Dass Medikamente durch die gezielte Veränderung der angehängten Zucker verbessert werden können, hat sich inzwischen herumgesprochen – in der Pharmabranche ist ein regelrechtes Zuckerfieber ausgebrochen. „Die großen Konzerne zeigen ein enormes Interesse und kaufen Firmen mit dem Schwerpunkt Glykosylierung auf“, sagt Goletz. So zahlte Merck Inc. 2006 knapp 300 Millionen Euro für die kleine Firma GlycoFi mit ihren 55 Beschäftigten, und Roche kaufte schon 2005 das schweizerische Unternehmen GlycArt für fast 200 Millionen Euro.

Dass Zucker im Bereich Gesundheit wichtig sind, müssen Glykoforscher nicht mehr beweisen. Ajit Varki geht es längst um mehr. Er will zeigen, dass Zucker ein Teil dessen sind, was uns zum Menschen macht. Der Forscher hat sich auf eine bestimmte Gruppe von Zuckern, die Sialinsäuren, spezialisiert. In dem dichten Wald aus Kohlenhydraten, der auf jeder Zelle wächst, sitzen sie an den obersten Ästen. Jahrelang untersuchte Varkis Arbeitsgruppe die Moleküle in Ratten und anderen Tieren. Ende der 1990er-Jahre entdeckten die Forscher dann einen Unterschied zwischen Menschen und Schimpansen: Bei Schimpansen und anderen Säugetieren sind die beiden häufigsten Sialinsäuren N-Acetyl-Neuraminsäure, (Neu5Ac) und N-Glycolyl-Neuraminsäure (Neu5Gc). Der Mensch kann aber nur Neu5Ac herstellen. „Durch eine Mutation haben wir offenbar vor etwa 2,5 bis 3 Millionen Jahren, also lange nachdem die Vorfahren von Schimpanse und Mensch sich getrennt hatten, die Fähigkeit verloren, Neu5Gc herzustellen“, erklärt Varki.

BEDEUTSAME GEN-UNTERSCHIEDE

Mit der Nahrung nimmt der Mensch das Molekül aber weiter zu sich und baut es in den Zuckerpelz auf seinen eigenen Zellen ein. Weil das Molekül vom Immunsystem als fremd erkannt wird, könnte das zu Entzündungsprozessen führen. „Das Interessante ist, dass wir diesen Zucker vor allem über rotes Fleisch zu uns nehmen, und es gibt viele Erkrankungen, die mit dem Verzehr von rotem Fleisch verbunden sind“, sagt Varki. Sialinsäuren könnten dabei eine Rolle spielen. Tatsächlich haben Forscher inzwischen Mutationen in zwölf Genen gefunden, die mit der Herstellung oder der Erkennung von Sialinsäuren zusammenhängen. Ajit Varki glaubt, dass sie eine ganze Reihe von Krankheiten beeinflussen könnten, die bei Menschen und Schimpansen unterschiedlich verlaufen: zum Beispiel Herzinfarkte, Krebs und Alzheimer.

Den Anstoß für die menschlichen Mutationen könnte eben jene Infektionskrankheit gegeben haben, die Peter Seeberger zu bekämpfen versucht – Malaria. Die Theorie dazu sieht laut Varki so aus: Ein Großteil der Menschheit fiel einem alten Malaria- Erreger zum Opfer, der sich bei Schimpansen noch immer über das Molekül Neu5Gc Zugang zu den roten Blutkörperchen verschafft. Nur die Menschen, die kein Neu5Gc herstellen konnten, waren gegen den Erreger immun. Und so verlor die Menschheit die Fähigkeit, Neu5Gc herzustellen. Der Erreger passte sich allerdings an und infiziert heute Menschen, indem er sich an Neu5Ac anhängt.

ZUCKER? EIGENTLICH ÜBERALL

Das Molekül Neu5Gc war aber auch ein wichtiges Signal, das das Immunsystem davon abhielt, körpereigene Zellen anzugreifen. Der Verlust von Neu5Gc, mutmaßt Varki, könnte deshalb erstens zu einem Anstieg entzündlicher Krankheiten geführt haben – und zweitens zu weiteren Veränderungen in der Biologie der Sialinsäuren und der Eiweiße, die sie erkennen. Letzteres geschah demnach, um das Immunsystem wieder in Balance zu bekommen – ein evolutionärer Anpassungsprozess.

Auch die Forschung hat sich in rasantem Tempo angepasst. Niemand bestreitet mehr, dass die einst unterschätzten Zucker für das Leben unentbehrlich sind. Als Varki vor einigen Jahren krank im Bett lag, machte er eine Liste all der Prozesse, bei denen Zucker eine wichtige Rolle spielen. Sein Fazit: eigentlich überall im menschlichen Körper. „Wenn das einmal von allen Forschern akzeptiert wird, dann können wir aufhören, über Glykowissenschaften zu reden und es einfach Biologie und Medizin nennen.“ ■

KAI KUPFERSCHMIDT ist Wissenschaftsjournalist in Berlin. Während seines Biomedizin-Studiums fand er Zuckermoleküle ziemlich fade.

von Kai Kupferschmidt (Text) und Dietmar Gust (Fotos)