NEUE BIOLOGIE – GARTEN EDEN 2.0

Wer einen Blick auf die Biologie von morgen werfen will, ist am Weizmann-Institut im israelischen Rehovot an der richtigen Stelle. Hier ist ein Schwarm von jungen Wissenschaftlern angetreten – Immigranten aus Nachbarwissenschaften wie Mathematik, Physik, Chemie und Informatik – mit dem Ziel, der Wissenschaft vom Leben ein neues Gesicht zu geben. Und das wird mehr als ein Facelifting sein. „Die quantitativen Lebenswissenschaften werden uns vollkommen neue Erkenntnisse zu biologischen Prozessen erschließen, die auch in neue therapeutische Möglichkeiten gegen Krankheiten münden werden”, sagt Joachim Spatz, Biophysiker am Max-Planck-Institut für Metallforschung in Stuttgart. „Die Integration von Biologie, Mathematik, Physik, Chemie und Informatik in Forschung und Lehre ist dafür eine Grundvoraussetzung. Am Weizmann-Institut wird sie seit mehr als zehn Jahren konsequent und effizient betrieben.” Doch was ist diese neue Biologie? „Es handelt sich um eine neue Denkrichtung”, versucht Benjamin Geiger, Dekan der Fakultät für Biologie am Weizmann-Institut, das Phänomen zu erklären, „einen sehr grundsätzlichen neuen Blick auf die Errungenschaften der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts.” Da wurde die Struktur der DNA aufgeklärt, wurden die Proteine – der Maschinenpark der Zellen – chemisch analysiert und mikroskopisch sichtbar gemacht.

Auch wie Gene und Proteine zusammenwirken und wie aus dem einen das andere entsteht, wurde im Prinzip verstanden. Dann lernten die Biologen, Gene zu manipulieren und zu vervielfältigen – bis schließlich der gesamte Bestand an Genen (das Genom) und an Proteinen (das Proteom) ganzer Organismen bis hin zum Menschen durchgescannt und in Datenbanken abrufbar war. „Und was haben wir jetzt? Nur eine Inventarliste des Lebens!”, sagt der Zellbiologe. „Was fehlt, ist die Betriebsanleitung.”

BAUANLEITUNG DES LEBENS

Als kaufe man ein Möbelstück zum Selbstmontieren bei IKEA, bei dem die Bauanleitung fehle. „Wenn das Möbelstück drei Teile hat, kriegen Sie es vielleicht auch so hin”, sagt Geiger. „Bei 30 000 Teilen aber geht Ihre Chance gegen Null.” So ähnlich war das in seinem Fach, der Zellbiologie, bis vor Kurzem: Eine Fülle von Einzelheiten war erkennbar, aber kein Zusammenhang. „Jetzt müssen wir fragen: Wo sind die Designprinzipien der Zelle? Welche Interaktionen sind wichtig, welche unwichtig?” Und schon hat der 60-Jährige die Perspektive gewechselt: Statt mit den Augen des „ traditionellen Biologen” blickt er mit denen des Ingenieurs auf sein Studienobjekt.

Wer schreibt den Biologen die Betriebsan- leitung des Lebens, wer findet die Designprinzipien heraus? „Es müssen Leute mit einem mathematischen Hintergrund sein, die zugleich eine Intuition für die Biologie haben”, sagt Geiger. „Zum Glück gibt es diese Leute.” Er hat sie vor allem in der Physik gefunden. Benjamin Geiger und sein Amtskollege Ben-Zion Shilo, Dekan der Biochemie, haben sich Uri Alon und Naama Barkai geholt, zwei noch junge israelische Physikprofessoren. Sie sollen als „ Gründungsvater” und „Gründungsmutter” der sogenannten Systembiologie am Weizmann-Institut zu wissenschaftlichem Nachwuchs verhelfen. Gelernt haben beide in den USA, bei Stan Leibler in Stanford. Er ist sozusagen der Großvater der neuen Art, Biologie zu betreiben.

Die 40-jährige Naama Barkai beeindruckt durch prägnante Forschungsfragen: „Wie können sich Bakterien so präzise an eine neue chemische Umgebung anpassen?”, lautet eine davon. Die Antwort gab sie vor zehn Jahren in einem Artikel im renommierten Fachblatt „nature”. Sie beschrieb darin die Dynamik des kleinen Netzwerks aus vier oder fünf Proteinen, die sich gegenseitig kontrollieren, und begründete überzeugend, warum das so verlässlich funktioniert. Seitdem hat sie ihr mathematisches Instrumentarium an vielen weiteren biologischen Aufgaben erprobt, etwa an Problemen aus der Embryonalentwicklung von Fruchtfliege und Frosch. „Verglichen mit der Physik ist die Biologie so viel relevanter, so viel näher am täglichen Leben!”, schwärmt die Forscherin.

DER CODE WAR GEKNACKT

Auch Informatiker lassen sich von ihr begeistern. Der 34-jährige Eran Segal sitzt in seinem aufgeräumten Büro vor einer weißen Wand, an der nur ein Bild hängt – das gerahmte Titelbild einer Ausgabe von „nature” aus dem Jahr 2006. Es zeigt die Doppelhelix der DNA als bräunliche Strickleiter, die um vier blaue Proteinklumpen gewickelt ist wie eine Haarsträhne um dicke Lockenwickler. „Chromatin-Code entschlüsselt” verkündet die Titelzeile.

Beim Chromatin handelt es sich um die Erbsubstanz der höheren Lebewesen, von Tieren und Pflanzen beispielsweise. Statt nur eines DNA-Rings wie die primitiven Bakterien, besitzen sie einen Zellkern mit schön portionierten Chromosomen. Weil die sich im Mikroskop so gut anfärben ließen, wurden sie im 19. Jahrhundert „ Farbkörperchen” (Chromosomen) getauft, ihr Baumaterial „Chromatin” . Dass Chromatin ein Komplex aus Proteinen und DNA ist, weiß man ebenfalls schon lange. Die Protein-Klumpen geben dem Chromosom seine kompakte Form. Doch wodurch wird festgelegt, an welcher Stelle des langen DNA-Fadens ein solcher Klumpen, ein sogenanntes Histon, angelagert wird? Bestimmt das die DNA selbst – durch ihre Basen-Reihenfolge, ihren Code? Das war die Frage, die sich der Informatiker stellte, und mit mathematischem Spürsinn hat er sich der Antwort genähert. Ein amerikanisches Team überprüfte dann die israelischen Prognosen, indem es das Genom der Hefe durchscannte und die realen Kopplungsplätze ihrer Histone identifizierte. Segals Trefferquote: 50 Prozent. Damit lag er ein gutes Stück über der Zufallswahrscheinlichkeit von 35 Prozent – und schaffte es auf den „nature”-Titel.

Inzwischen hat Computerspezialist Eran Segal eine weitere Arbeit fertiggestellt, in der er aus einem Genom herauszulesen versucht, wie die Natur ein wichtiges Problem löst. Diesmal geht es um die Entwicklung des Fliegen-Embryos: Wie bekommt so ein Insekt eigentlich seine scharf gegliederten Segmente? Die Lösung fand Segals Team in Gruppen von Signal- Bindungsstellen im Genom, die gemeinsam ein für die Entwicklung wichtiges Gen ansteuern: Auch diese Arbeit wurde von „nature” akzeptiert. Und an der Wand in Segels Büro ist ja noch Platz.

Schon zeichnet sich genauer ab, worum es bei der neuen Richtung der Biologie geht, die Dekan Geiger mit seinem IKEA-Vergleich zu beschreiben versucht: nicht um neue Fragen, sondern um exaktere Antworten auf zum Teil uralte Fragen. Der DNA-Code, die Entwicklung des Fliegen-Embryos – das sind scheinbar längst gelöste und mit Nobelpreisen gekrönte Forschungsfragen der klassischen Biologie. Aber jetzt wird schärfer hingeschaut, nicht mehr nur beschrieben, sondern nachgerechnet: Wie macht die Natur das genau?

KNOCK-OUT FÜR DIE GENE

„Woher weiß eigentlich das Blatt einer Pflanze, dass es ausgewachsen ist?” Wieder so eine Frage, diesmal gestellt von Yuval Eshed vom Institut für Pflanzenforschung. Eshed und seine Doktoranden sind dem Rätsel an einer beliebten Laborpflanze, der Ackerschmalwand (Arabidopsis) nachgegangen, die im trockenen Israel von Natur aus nicht gut gedeiht. Dafür ist ihr Genom bekannt. Esheds Mitarbeiter warfen also täglich kleine Keimlinge in den Mixer, extrahierten die Proteine und schauten nach, welche Gene aktiv waren und welche nicht. „Wir suchten nach den Wachstumshormonen der Pflanze”, sagt Eshed. „Und dann testeten wir die Kandidaten: Ist es ein Wachstumshormon? Leider kam das Gegenteil dessen heraus, was wir erwartet hatten.” Gene, von denen die Botaniker angenommen hatten, sie beförderten das Wachstum, hatten entweder gar keinen Effekt, wenn man ihr Protein dem Keimling als Dünger verabreichte, oder sie wirkten „ verzwergend” – es entstanden Bonsai-Pflänzchen. Schnitten die Forscher die entsprechenden DNA-Abschnitte A, B und C nach der „ Knock-out-Methode” genchirurgisch heraus, passierte wieder nichts. Nur als alle drei „Wachstumsfaktoren” gemeinsam k.o. geschlagen waren, stellte sich plötzlich Wachstum ein. „Nicht dass es jetzt klarer gewesen wäre”, erinnert sich Eshed. „Es war aber zumindest konsistent.” Die Forscher mussten ihr Konzept umwerfen. Das neue sah schließlich so aus: A, B und C sind keine Wachstums-, sondern Stoppfaktoren. „Wachstum ist der Grundzustand. Damit es aufhört, wird es von der Pflanze aktiv gehemmt.” A, B und C wirken dabei zeitabhängig, A zum Beispiel bloß in der ersten Woche der Arabidopsis-Existenz. Dann folgt das Zeitfenster, in dem B wirken kann, dann das Regiment von C. Eine fein abgestufte Regelungskette – und ein anpassungsfähiges System: Wird das Wetter ungünstig, kann eine Pflanze ihr Wachstum in jedem Alter stoppen.

Es gibt am Weizmann-Institut auch eine Gruppe von Wissenschaftlern, denen ein Pflänzchen als Versuchsobjekt viel zu groß ist. Sie forschen im Nano-Bereich, untersuchen biologische Moleküle. Michal Sharon zum Beispiel: Die 35-Jährige mit der roten Haarmähne ist vor einigen Monaten aus England zurückgekommen. In Cambridge hat sich die Biochemikerin mit einer neuen Analyse-Methode vertraut gemacht: der strukturellen Massenspektroskopie. Kombiniert mit einer im Jahr 2002 nobelpreisgekrönten Trennmethode, der Elektrospray-Analyse, lassen sich damit auch große Moleküle – „molekulare Elefanten”, wie Sharon sie nennt – unter die biochemische Lupe nehmen. Sharons Haus-Molekül ist das Proteasom. Es sieht ein wenig wie ein Papierkorb mit Deckel aus, ist aber mehr als ein Abfallkorb, nämlich eine Art Schredder, mit dem die Zelle Protein-Abfälle zerlegt. Erst werden sie in zwei Vorkammern des Schredders verstaut, dann in die katalytische Kammer transportiert. Dort werden sie chemisch abgebaut, sozusagen verdaut. Beim Proteasom der Bakterien sind diese Vorgänge schon recht gut verstanden, jetzt sollen die Schredder höherer Lebewesen untersucht werden. Michal Sharon hat sich die Hefe als Modellorganismus ausgesucht. Doch zunächst muss sie das Spektroskop aufbauen, Wert: zwei Millionen Euro.

Irit Sagi ist Professorin für Strukturbiologie. Statt lange zu erklären, was das ist, startet sie ihren Laptop und zeigt einen kurzen Film. Darin sieht man – in 3D, wenn man die Augen in die richtige Position bringt – ein Molekül in Aktion. Es ist ein Enzym, das Proteine zerlegt: Kollagenfasern in diesem Fall. Und dieses komplexe dreidimensionale Ding, das virtuelle Abbild eines Eiweißkörpers, aufgebaut aus bunten Stangen und Ringen, mit einem roten Zink-Atom als Zentrum – es bewegt sich. Nicht irgendwie, sondern in Real Time: also genau so, wie sich die Protease in der Zelle bewegt, wenn sie arbeitet. Es sieht aus, als klappe sie einen großen Kiefer auf und zu. „Wir haben ein paar Tage gebraucht, bis wir glauben konnten, dass wir es tatsächlich geschafft haben”, sagt Irit Sagi stolz: Ein Molekülmodell, das nicht nur die statische 3D-Struktur wiedergibt, nicht nur Anfangs- und Endzustand einer Reaktion, sondern – so Sagi – „das volle dynamische Bild”. Davon haben viele Molekularbiologen geträumt. Sie auch. Erst eine Analysemethode, die sich „ zeitaufgelöste Röntgenstruktur-Analyse” nennt, hat es möglich gemacht. Vereinfacht gesagt kommt dabei ein Röntgengerät kombiniert mit einem Mixer zum Einsatz.

EVOLUTION IM ZEITRAFFER

Der Mixer sorgt dafür, dass Moleküle zeitversetzt durch das Gerät geschleudert werden, sodass Bruchteile einer Sekunde nacheinander Aufnahmen der Reaktion möglich sind. Sagis Filmchen hat Furore gemacht. Eine Fachzeitschrift sprach von „ Protease-Yoga”. „Novartis fördert unsere Forschung mit einer hohen Summe”, verrät Sagi. Denn wer so genau weiß, wie ein Enzym agiert, kann es auch gezielt hemmen. Die Biochemikerin hat Antikörper entwickelt, die die Protease in ihrer Bewegung einfrieren und so die Zerlegung der Kollagenfasern hemmen. Sie hofft, dass man damit Autoimmun-Krankheiten wie Morbus Crohn behandeln kann, bei denen der Körper eigene Zellen angreift.

Uri Alon, der Vater der Systembiologie am Weizmann-Institut, erforscht neuerdings die Evolution. Es geht um eine sehr grundsätzliche Frage: Ob die Evolution denn genug Zeit hatte, die Vielfalt der Lebewesen hervorzubringen, die wir heute vorfinden. „ Ja, Evolution ist ein Rätsel”, sagt Uri Alon. „Nehmen wir nur die heute lebenden Säugetiere. Sie hatten nur 60 Millionen Jahre für ihre Entwicklung, also höchstens 20 Millionen Generationen. Und in dieser Zeit hat sich der Elefantenfuß ebenso entwickelt wie die Flosse des Wals oder die Hand des Menschen. Komplexe Lösungen für schwierige Probleme. Wenn wir aber versuchen, die Evolution im Computer zu simulieren, dann werden nicht einmal einfache Probleme gelöst. Die Evolution bleibt stecken.” Er habe sich also gefragt, ob man den Prozess irgendwie beschleunigen kann – durch die Einführung eines Faktors, der in der Natur eine Rolle spielt. Dabei sprang ihm eine Tatsache ins Auge: wechselnde Umweltbedingungen. „Die Ziele wechseln ständig, weil die Umgebung sich ändert.”

Also spielte der Physiker Gott und führte wechselnde Bedingungen in seine Computermodelle ein. Alle 20 Generationen wurde es mal trockener, mal feuchter. „Und siehe da: Die Evolution beschleunigte sich drastisch! Um einen Faktor von bis zu einer Milliarde – also tausend Millionen mal schneller als zuvor.” Bei genauerem Hinsehen schien es, als würden seine künstlichen Organismen im Laufe der Evolution „lernen”, indem sie mehrere Module gleichzeitig optimieren. „Wir hatten das nicht erwartet”, sagt Uri Alon. Ihn überrasche die Natur immer wieder – durch ihre Verständlichkeit. „Es gibt keinen Grund, a priori anzunehmen, dass komplexe biologische Systeme verständlich sind”, schreibt er in seinem Lehrbuch „An Introduction to Systems Biology”. „Sie haben sich entwickelt, um zu funktionieren, nicht damit wir sie verstehen können. Und dennoch kann man vereinfachende Prinzipien finden, die biologisches Design für uns verständlich machen.”

Nun testet er sein Evolutionsmodell – an Bakterienkulturen. Ein Roboter schiebt sie jeden Tag in eine andere Schublade, in eine Mikroumgebung mit anderen Bedingungen als am Vortag. Beschleunigte Evolution unter wissenschaftlicher Aufsicht, ein Garten Eden im Labor. ■

von Judith Rauch