Das glaube ich nicht
Möglicherweise ist für Parkinson ein handfester und ausgesprochen trennscharfer Bio-Marker gefunden, also eine Substanz, die zuverlässig anzeigt, ob jemand erkrankt ist und in welchem Stadium der Krankheit er sich befindet. Wissenschaftlerteams aus Tübingen und Basel haben im Blut und Hirnwasser Proteine identifiziert, die äußerst passgenau das Ausmaß an Schäden bestimmter Nervenzellen widerspiegeln. Es handelt sich um sogenannte leichte Neurofilamente, deren Konzentration offenbar über den Verlauf einer neurodegenerativen Erkrankung und die Wirkung einer Behandlung stimmig Auskunft geben kann.
Neurofilamente stammen aus dem Innern von Nervenzellen, sind Teile des Zellskeletts und verleihen diesem Form und Stabilität. Sie werden freigesetzt, wenn Nervenzellen beschädigt sind und zugrunde gehen – wie es bei Parkinson oder anderen neurodegenerativen Erkrankungen der Fall sein kann. Von der Struktur her fadenförmige Proteine, lassen sie sich dann in der Gehirnflüssigkeit und in geringerer Konzentration im Blut nachweisen. Bereits lange vor Auftreten der ersten Symptome finden sich die freigesetzten Proteinrelikte des Zellabbaus zum Beispiel in der Rückenmarksflüssigkeit Erkrankter.
Die Beobachtung, dass besagte Neurofilamente von geschädigten Nervenzellen freigesetzt werden und dies schon früh im Krankheitsverlauf geschieht, nahmen Mathias Jucker, Leiter des Bereichs Zellbiologie neurologischer Erkrankungen am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen, und Forscherkollegen zum Anlass, die Konzentration der Neurofilamente im Blut und Hirnwasser zu bestimmen und genauer unter die Lupe zu nehmen. Fände sich eine Entsprechung zwischen der Menge freigesetzter Neurofilamente zu einem bestimmten Zeitpunkt X in der Phase vor der eigentlichen Diagnose der Parkinson-Erkrankung und auch darüber hinaus, wäre ein belastbarer Biomarker samt Test gefunden – nicht unbedeutend mit Blick auf die Entwicklung neuer Therapien.
Messungen an Mäusen und Menschen
Die Forscher untersuchten nun Mäuse, die ein typisches Merkmal der Parkinson-Erkrankung aufwiesen: eine Anhäufung des Proteins Alpha-Synuklein (die Versuchsreihe lief parallel auch für die Alzheimer’sche Erkrankung; dort sammeln sich in erkrankten Gehirnen die Proteine Tau oder Beta-Amyloid an). Verklumpungen aus dem Protein Alpha-Synuklein – auch Aggregate oder Ablagerungen genannt – werden bereits seit einiger Zeit mit Schäden an Nervenzellen in Verbindung gebracht. Insbesondere vermögen diese Protein-Aggregate über Synapsen in benachbarte Nervenzellen zu wandern, wo sie dann wiederum eine Verklumpung hervorrufen. Auf diese Weise breiten sich die Aggregate über das Gehirn aus.
Bei den Labornagern mit den entsprechenden Verklumpungen im Gehirn, aber auch an Proben von erkrankten Menschen haben die Forscher nun die Konzentration der Neurofilamente im Blut und in der Gehirnflüssigkeit gemessen. Jedoch nicht nur das: “Wir haben die Bio-Proben von Patienten mit Parkinson, Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen auch darüber hinaus einer umfassenden Analyse unterzogen”, sagt Mehtap Bacioglu, Projektleiterin in Tübingen.
Bei den Mäusen zeigte sich, dass durchweg ein enger Zusammenhang besteht zwischen der jeweiligen Konzentration der Neurofilamente in der Gehirnflüssigkeit und im Blut. Die Messwerte waren zudem umso höher, je mehr die Hirnschäden vorangeschritten waren. Wurden dann im weiteren Verlauf der Versuchsreihen die krankhaften Veränderungen der Tiere verstärkt oder andererseits gezielt gebremst, stieg oder sank die Konzentration der Neurofilamente. Bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson oder Demenz korrelierten die Messwerte sowohl im Blut als auch in der Gehirnflüssigkeit ebenfalls stark; sie lagen zudem höher als bei gesunden Personen.
Prüfen, ob eine Therapie die Nervenzellen schützt
“Unsere Ergebnisse zeigen, dass sich der Krankheitsverlauf über die Neurofilament-Konzentration recht genau verfolgen lässt. Mit der Methode sind zuverlässige Messungen demnach sowohl im Tiermodell als auch beim Menschen möglich”, sagt Mathias Jucker. “Außerdem haben wir festgestellt, dass die Messwerte empfindlich auf experimentell hervorgerufene Veränderungen der Krankheitsmerkmale im Gehirn reagieren”, kommentiert Jens Kuhle, Gruppenleiter im Bereich Biomedizin und Klinische Forschung der Universität Basel. Das heißt auch: “Möglicherweise kann man anhand der jeweiligen Konzentration an Neurofilamenten im Blut eines Patienten sogar überprüfen, ob eine Therapie wirkt oder nicht.” Dies zu überprüfen, müssten die Wissenschaftler spätestens dann jedoch präklinische Laboruntersuchungen und klinische Studien folgen lassen.
“Das besondere Potenzial dieses Biomarkers besteht darin, dass er gleichermaßen im Tiermodell als auch beim Menschen aussagekräftig ist. Dadurch lassen sich die Befunde aus Tiermodellen auf klinische Studien übertragen und deren Ergebnisse direkt miteinander vergleichen. Das ist entscheidend für die Entwicklung neuer Therapien”, sagt Jucker. Hinzu komme, dass man nicht auf eine Entnahme von Gehirnflüssigkeit angewiesen sei, denn die dafür notwendige Lumbalpunktion empfinden Patienten oft als belastend. “Da auch die Blutwerte zuverlässig das Ausmaß der Neurodegeneration im Gehirn anzeigen, könnte ein Bluttest die Entnahme von Rückenmarksflüssigkeit ersetzen. Gerade für klinische Studien am Menschen dürfte es günstig sein, wenn eine simple Blutprobe ausreicht.”
Aktuell bestätigten jetzt im Frühjahr 2017 schwedische Forscher die Erkenntnisse des deutsch-schweizerischen Teams. Die Gruppe aus Skandinavien treibt schon seit geraumer Zeit eine besondere Herausforderung um. Sie suchen nach einem Bio-Marker, der das Problem löst, dass sich manche neurodegenerativen Erkrankungen vor allem in ihren frühen Phasen nur sehr schwer und nur mit großer Unsicherheit behaftet voneinander unterscheiden lassen. Insbesondere gilt das für Parkinson in Abgrenzung von dem inzwischen als eigenständigen Krankheitsbild geltenden Atypischen Parkinsonsyndrom (ADP); hier kommt es meist zu weitaus schwereren Verläufen.
Die Forscher stellten nun fest, dass es offenbar eine erstklassige Option ist, jene Neurofilamente des besagten fadenförmigen Proteins im Blut nachzuweisen, mit dem auch schon der Tübinger Mathias Jucker arbeitete. Diese Eiweißbausteine werden frei – und damit durch moderne Messverfahren detektierbar –, wenn Nervenzellen absterben. Um ein Ergebnis vorwegzunehmen: Die Blutanalyse ergab sowohl für frühe Stadien beider Erkrankungen als auch für spätere Zeitpunkte eine ebenso gut wie trennscharfe Diagnose.
Die Chancen für die Markteinführung sind gut
Auf ihrem Weg zur Erkenntnis untersuchten die Forscher 504 Menschen aus England und Schweden. Darunter waren Parkinson-Patienten ebenso wie gesunde Teilnehmer und auch solche mit verschiedenen ähnlichen neurodegenerativen Erkrankungen: der kortikobasalen Degeneration, der progressiven supranukleären Blicklähmung und der Multisystematrophie (MSA). Bei diesen drei Erkrankungen fanden die Forscher die höchsten Konzentrationen der Neurofilamente. Bei gesunden Menschen zeigten sich tiefere Niveaus von etwa der Hälfte bis einem Drittel der spezifischen Proteinkonzentration. Und auch bei Parkinson-Patienten waren die Neurofilament-Level vergleichsweise niedrig: “Vermutlich, da der Nervenabbau insbesondere bei den Atypischen Parkinsonsyndromen schneller voranschreit”, sagt Erstautor Oskar Hansson von der Lund University.
In der Gruppe der schwedischen Patienten, die allesamt vier bis sechs Jahre erkrankt waren, lagen die Forscher mit ihrem Bluttest bei 82 Prozent der Positivbefunde richtig (Sensitivität). Bei den Negativbefunden lag die Trefferquote bei 91 Prozent (Spezifität). Etwas schlechter lagen mit 70 Prozent Sensitivität und 80 Prozent Spezifität die Werte bei jenen, die sich in früheren Krankheitsstadien befanden. Die Forscher hoffen, dass der auf Basis ihrer Arbeit nun zu entwickelnde Bluttest in zwei bis drei Jahren für den klinischen Gebrauch zur Verfügung steht – auch bereits für Routinediagnosen im Klinikalltag.
Insgesamt seien die Chancen relativ hoch, dass ein solcher Bluttest in naher Zukunft verfügbar ist, sind sich die Wissenschaftler sicher. Dieser könnte auch für Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose, verschiedene Formen der Demenzen oder extrapyramidale Erkrankungen eingesetzt werden. Allerdings müssen vor allem der diagnostische Nutzen und das Therapiemonitoring noch durch weitere Studien abgesichert werden. Das deutsch-schweizerische Forscherteam um Jucker hat inzwischen schon einen ultrasensitiven Single Molecule Array (Simoa) Assay für die Detektion der Neurofilamente im Blut entwickelt. Die immer feinere Bestimmung der Parkinson-Krankheit einschließlich einer immer genauer möglichen Zeitbestimmung geht mit großen Schritten voran.
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