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Keime ausgetrickst

Erde|Umwelt

Keime ausgetrickst
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Die roten und grünen Bestandteile des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase sind die Mutationsveränderungen, auf die herkömmliche Breitband-Antibiotika nicht reagieren. Simuliert wurde die 3D-Struktur mit dem K-Star-Algorithmus. Das Enzym steuert mit den Stoffwechsel im Bakterium Staphylococcus aureus, das gefährliche Infektionen hervorrufen kann. Foto: Bruce Donald, Duke University
Schnelle Mutationen machen infektionsauslösende Bakterienstämme von Staphylococcus aureus resistent gegen Antibiotika. US-Wissenschaftler haben nun berechnet, durch welche Veränderungen die Keime künftig der Wirkung aktueller Breitband-Antibiotika entgehen können. Ansatzpunkt der Simulation ist ein sich schnell veränderndes Enzym, mit dem der Keim sein Erbgut produziert und das durch Medikamente gehemmt werden soll. Die Software hat nun die möglichen Formvarianten des Enzyms durchgerechnet und die Mutationen mit der größten Wahrscheinlichkeit einer Antibiotika-Resistenz identifiziert. Nun können entsprechende Medikamente designt werden.

Staphylococcus aureus lebt friedlich bei fast jedem dritten Menschen auf der Haut und den Schleimhäuten. Dringt er aber in den Körper ein, so kann der Keim lebensbedrohliche Infektionen verursachen. Und weil viele seiner Stämme antibiotikaresistent sind, ist das Gesundheitsrisiko hoch: Die als Hospitalismus-Keime bezeichneten Bakterien lösen Wundinfektionen, Lungenentzündung oder auch Blutvergiftung aus. Besonders bei immungeschwächten Menschen in Kliniken und Altersheimen führt der multiresistente Staphylococcus aureus (MRSA) zu Todesfällen.

Medikamente gegen MRSA greifen ein spezielles Enzym an, die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR). Wird dieses Protein außer Gefecht gesetzt, so können die Bakterien kein Thymin mehr produzieren, einen der vier Grundbausteine der DNA. In der Folge stirbt der Keim ab oder verlangsamt seine Ausbreitung drastisch. Auf dieses Enzym haben die Wissenschaftler um Bruce Donald von der Duke University in Durham nun erstmals ihren K-Star-Algorithmus angesetzt, der alle möglichen Veränderungen des gefalteten Proteins und seine Interaktionen berechnet. ?Wir suchten nach den Mutationskandidaten, die das Enzym seine Arbeit machen lassen, aber die Wirkung neuer Antibiotika blockieren?, erklärt Donald. Im Computer wird das Protein modelliert, seine Oberfläche verändert und dabei stets die mögliche Interaktion der neuen Form mit Wirkstoffen simuliert.

Für ein neues Antibiotikum der University of Connecticut in Storrs haben die Wissenschaftler mit der Prognosesoftware vier potenziell erfolgreiche DHFR- Mutanten ausfindig gemacht. Drei davon blieben trotz Andockversuchen des Medikaments aktiv und interagierten nur schwach mit dem Wirkstoff. Die vierte errechnete Form zeigte in der Simulation fast gar keine chemischen Reaktionen mit dem Medikament und hat damit die besten Chancen, seine gefährliche Karriere als resistenter Krankenhauskeim zu starten. ?Das Ergebnis bedeutet einen Schritt vorwärts bei der Identifizierung von Antibiotika, die präventiv mit möglichen Resistenzen in der Natur umgehen?, erklärt Co-Studienautor Ivelin Georgiev. Die Software wird kostenlos als quelloffene Software zur Verfügung gestellt: Jeder Berechtigte kann dann die Programmstrukturen begutachten und Verbesserungen vorschlagen.

Bruce Donald (Duke University, Durham) et al.: PNAS, Online-Vorabveröffentlichung, doi: 10.1073/pnas.1002162107 ddp/wissenschaft.de ? Rochus Rademacher
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