Bereits 46 Stunden nach dem Liftoff soll die Discovery an die ISS andocken und dort acht Tage bleiben. Die Shuttle-Crew bringt mit Hilfe des italienischen Leonardo-Umzugscontainer eine Reihe wissenschaftlicher Geräte zur ISS. Das Hauptziel der Mission ist jedoch die Ablösung der zweiten Langzeitcrew. James Voss, Susan Helms und der russische Kommandant Juri Usaschew sind bereits seit Anfang März in der Station. Sie werden durch den neuen amerikanischen Kommandanten Frank Culbertson sowie die beiden Russen Wladimir Deschurow und Michail Tjurin abgelöst.