Mehr Buchstaben für das Erbgut-Alphabet

Sechs Basen statt nur vier (Synthorx)

Das Alphabet unseres Erbguts besteht aus vier Buchstaben – den Basen Guanin, Cytosin, Thymin und Adenin. Das lernt bisher jedes Kind in der Schule. Doch ein internationales Forscherteam hat nun dieses Alphabet erweitert: Erstmals schufen sie einen Organismus, in dessen DNA sechs Buchstaben sitzen. Zwei künstlich erzeugte Basen ergänzen das Spektrum. Diese Errungenschaft eröffnet neue Möglichkeiten, bisher unbekannte Biomoleküle und Proteine zu erzeugen. Gleichzeitig sorgt die spezielle Konstruktion dieser erweiterten Genome dafür, das solcherart veränderte Organismen außerhalb der Labore nicht lebensfähig sind und daher auch nicht ungewollt freigesetzt werden können, wie die Forscher betonen.

Schon seit den späten 1990er Jahren arbeiten Forscher um Floyd Romesberg vom Scripps Research Institute im kalifornischen La Jolla daran, unseren genetischen Code zu erweitern. Sie suchten nach Molekülen, die als zusätzliche Basen fungieren und wie die natürlichen Basen von der Zellmaschinerie kopiert und abgelesen werden. Das allerdings ist nicht einfach: Diese Moleküle müssen die richtige chemische Struktur besitzen, um sich nahtlos in die Doppelhelix des Erbguts einzufügen. Gleichzeitig müssen sie von den Enzymen der Zelle erkannt werden, die die Stränge der DNA teilen und wieder zusammensetzen und die den genetischen Code transkribieren. Und nicht zuletzt dürfen diese künstlichen Basen nicht von den Reparaturmechanismen der DNA als fremd erkannt und beseitigt werden.

Sechs Basen statt vier

Im Jahr 2008 war es dann soweit: Romesberg und seine Kollegen fanden zwei Moleküle, die sich als künstliche Basen eigneten. "Diese unnatürlichen Basenpaare funktionierten wunderbar im Reagenzglas, aber die große Herausforderung war es, sie auch in dem sehr viel komplexeren Umfeld einer lebenden Zelle funktionieren zu lassen", erklärt Erstautor Denis Malyshev vom Scripps Research Institute. Genau dies ist den Forschern nun gelungen. Sie bauten die beiden künstlichen Basen – d5SICS und dNaM – in die ringförmige Plasmid-DNA von lebenden Escherichia coli-Bakterien ein. Diese Mikroben tragen nun die vier natürlichen Basen plus die beiden künstlichen in ihrem Erbgut. Sie sind damit die ersten Organismen mit einem künstlich erweiterten genetischen Alphabet. Die erweiterte DNA in ihren Zellen wird ganz normal kopiert, ohne dass das Zellwachstum behindert oder verzögert wird, wie Versuche ergaben.

Allerdings: Außerhalb des Labors sind die halbkünstlichen Mikroben nicht lebensfähig, wie die Forscher betonen. Dies beseitigt auch die Gefahr einer versehentlichen Freisetzung. Denn um die erweiterte DNA zu vermehren, benötigen die genetisch veränderten Bakterien molekulare Bausteine, die natürlicherweise nicht in den Zellen vorkommen. Diese Nukleosid-Triphosphate müssen mit der Nährlösung zugeführt werden. Zusätzlich muss ein Transportmolekül anwesend sein, das diese Bausteine in die Zellen schleust. Stoppten die Wissenschaftler die Versorgung mit diesen Zusatzstoffen, hörten auch die Zellen auf zu wachsen und sich zu vermehren. "Das gibt uns Kontrolle über unser System", betont Malyshev. Denn ohne den Transporter oder die Bausteine der künstlichen Basen eliminiere die Zelle die künstlichen Basen aus dem Genom und kehre zum normalen Alphabet aus vier Basen zurück.

Im nächsten Schritt wollen die Forscher nun prüfen, ob und wie die Zellmaschinerie die erweiterte DNA in Botenmoleküle und dann in Proteine übersetzen kann. Denn die zusätzlichen Basen eröffnen die Möglichkeit, ganz neue, in der Natur unbekannte Proteine zu erzeugen. "Damit könnten wir besser denn je maßgeschneiderte Therapeutika und Diagnostika für die Medizin erzeugen, aber auch Anwendungen in der Nanotechnologie sind möglich", so Romesberg.

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