Verschobener Rhythmus

 Aktivität von 922 Uhrengenen im Tagesverlauf (rot = aktiv, blau = kaum oder nicht aktiv) (Bild: Li et al./ PNAS)
Aktivität von 922 Uhrengenen im Tagesverlauf (rot = aktiv, blau = kaum oder nicht aktiv) (Bild: Li et al./ PNAS)
Unsere Innere Uhr ist unser wichtigster Zeitgeber: Sie regelt unseren Schlaf-Wach-Rhythmus, beeinflusst unsere Körpertemperatur, den Stoffwechsel und den Hormonhaushalt. Triebkraft dieser Uhr sind zahlreiche Uhrengene, deren Aktivität in einem 24-Stunden-Rhythmus auf- und abschwingt. Dass sich nach diesem genetischen Zeitgeber wortwörtlich die Uhr stellen lässt, haben US-Forscher in einer ungewöhnlichen Studie herausgefunden: Sie bestimmten den Todeszeitpunkt von Verstorbenen anhand der in ihren Gehirnzellen konservierten Genaktivität. Dabei zeigte sich: Die Uhrengene von klinisch depressiven Patienten sind außer Takt, sie schwingen weder synchron mit der Tageszeit noch miteinander. Dieser erste Beleg für eine so tiefgreifende Störung des Biorhythmus bei Depressionen könnte erklären, warum diese Krankheit häufig von Schlafstörungen und anderen Symptomen eines "verrutschten" Tag-Nacht-Rhythmus begleitet wird.
Patienten mit einer schweren Depression haben oft Probleme, morgens aus dem Bett zu kommen, finden dafür aber abends meist keine Ruhe und keinen Schlaf. Studien zeigen, dass dies mehr ist als nur eine Folge ihrer psychischen Symptome: Häufig sind auch andere biologische Rhythmen der Betroffenen gestört, darunter die Hormonaktivität und die Abfolge der verschiedenen Schlafphasen. "Wie diese Dysregulation ausgelöst wird und wo, war jedoch bisher unbekannt", erklären Jun Li von der University of Michigan in Ann Arbor und seine Kollegen. Auch welches Orchester von Genen den Tag-Nacht-Rhythmus im Gehirn steuern, sei nicht geklärt. Um Antworten zu finden, wählten die Forscher einen ungewöhnlichen und ziemlich makabren Ansatz: Sie suchten im Gehirn von Toten nach Spuren.

Tod friert Zustand der Inneren Uhr ein

Der Hintergrund ihres Ansatzes: Mit dem Tod bleibt der letzte Stand der Genaktivität in den Zellen quasi eingefroren. Denn die Boten-RNA, die normalerweise Kopien der frisch abgelesenen Gene zu den Proteinfabriken der Zelle transportiert, wird nun nicht ausgelesen und zerstört, sondern bleibt erhalten. Diese RNA-Sequenzen - das sogenannte Transkriptom - verraten damit auch nach dem Tod noch, welche Gene zuletzt aktiv waren - vorausgesetzt, die Gewebe wurden sofort eingefroren und damit konserviert. Für ihre Studie analysierten Li und seine Kollegen das Transkriptom in sechs Arealen der konservierten Gehirne von insgesamt 89 Toten. 34 davon litten zu Lebzeiten an einer schweren klinischen Depression, 55 Kontrollpersonen hatten dagegen keinerlei psychische oder neurologische Krankheit.

Die Auswertung ergab, dass nicht nur die Aktivität der bisher bekannten Uhrengene, sondern auch die von Hunderten anderer Gene im Tagesverlauf schwankt. Je nach Todeszeitpunkt der Kontrollpersonen fand sich entweder mehr oder weniger Boten-RNA dieser Gene in ihren Gehirnzellen. "Wir konnten sehen, wie der Tagesrhythmus sich in einer wahren Symphonie der Genaktivität manifestierte - indem wir uns anschauten, wann die biologische Uhr durch den Tod gestoppt wurde", beschreibt Institutsleiterin Huda Akil von der University of Michigan die Ergebnisse. Nachdem das zeitliche Muster der Genaktivität einmal rekonstruiert war, reichte den Forschern allein der Blick auf diese Daten, um daraus zu entnehmen, um welche Uhrzeit der betreffende Tote gestorben war.

Verschobener Gen-Rhythmus bei Depressiven

Die Identifizierung dieser zyklischen Gene bei den gesunden Kontrollpersonen ermöglichte es aber auch, nun nach Abweichungen von diesem Muster in den Gehirnen der zu Lebzeiten Depressiven zu suchen. Und tatsächlich wurden die Wissenschaftler fündig: Der Rhythmus zahlreicher Uhrengene war bei den Depressiven aus dem Takt. Im Durchschnitt war die Genaktivität um mehr als drei Stunden gegenüber der tatsächlichen Tageszeit verschoben. "Es ist, als wenn sie innerlich in einer ganz anderen Zeitzone lebten als der, in der sie starben", erklärt Li. Und auch das Zusammenspiel der Gene sei gestört gewesen: Einige normalerweise im Gleichtakt schwingende Gene waren im Gehirn der Depressiven zu verschiedenen Zeiten aktiv - und andere Gene, die normalerweise abwechselnd aktiv sind, schwangen gleichzeitig.

"Unsere Ergebnisse liefern den bisher vollständigsten Beleg dafür, dass es ein rhythmisches Auf und Ab in der Aktivität von Hunderten von Genen im menschlichen Gehirn gibt", konstatieren die Forscher. Die Studie zeige aber auch, dass dieser molekulare Tag-Nacht-Rhythmus bei klinisch Depressiven messbar gestört sei. Das Wissen darum könnte möglicherweise dabei helfen, eine schwere klinische Depression künftig besser zu erkennen. "Wir müssen nun mehr darüber lernen, was die Innere Uhr bei diesen Patienten beeinflusst, denn wenn wir die Uhr reparieren könnten, könnten wir den Betroffenen vielleicht auch helfen, sich besser zu fühlen", so Akil.
Jun Li (University of Michigan, Ann Arbor) et al., PNAS, doi: 10.1073/pnas.1305814110

© wissenschaft.de - Nadja Podbregar


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