Gentherapie gibt Mäusen Gehör zurück

Bei genetisch bedingtem Hörverlust führen meist Genmutationen dazu, dass die für das Hören wichtigen Haarzellen im Innenohr fehlgebildet sind.  Die winzigen Härchen wandeln die mechanischen Schwingungen des Schalls in elektrische Nervenimpulse um. Dabei dienen die äußeren Haarzellen als Verstärker für die Reaktion der inneren Haarzellen. Für das normale Gehör sind daher beide nötig. Bisher gibt es für die angeborene Schwerhörigkeit keine Heilung. Zwar kann ein Cochlea-Implantat die Hörfähigkeit wieder herstellen, es dauert aber Jahre, bis das Gehirn sich an die ungewohnten Signale des Implantats gewöhnt und der Höreindruck halbwegs normal erscheint. Wissenschaftler suchen daher schon seit längerem nach gentherapeutischen Verfahren, die die defekten Gene im Innenohr reparieren. Werden dies früh genug angewendet, könnten sich dadurch die Haarzellen der Betroffenen wieder normal entwickeln. Allerdings: Bisher fehlte eine Genfähre, die die Reparaturgene effizient in alle Zellen des Innenohres einschleusen kann. Vor allem die äußeren Haarzellen erweisen sich bisher als nahezu unerreichbar für die herkömmlich eingesetzten viralen Genfähren.

Jetzt könnte einem Team unter Leitung des Boston Children’s Hospital ein Durchbruch gelungen sein. Die Forscher haben eine neue virale Genfähre entwickelt, die bis in die äußeren Haarzellen des Innenohres vordringt. Lukas Landegger und seine Kollegen wählten als Ausgangsmaterial ein sogenanntes adeno-assoziierten Virus (AAV). Diese Viren verursachen beim Menschen keine Krankheiten, weil sie sich ohne ein Helfervirus in der Zelle nicht vermehren können. Daher gelten sie und die aus ihnen entwickelten synthetischen Abkömmlinge als gut geeignete und sichere Vektoren für die Gentherapie. Weil sich die künstlich hergestellte AAV-Variante Anc80 bereits beim Gentransfer in Organe wie Leber, Netzhaut und Muskeln bewährt hat, testeten Landegger und seine Kollegen, wie gut dieses Virus Gene in die Haarzellen des Mäuse-Innenohrs einschleusen kann. Sie “beluden” die Genfähren dafür mit der genetischen Bauanleitung für fluoreszierende Proteine und injizierten sie den Mäusen ins Innenohr. Das Ergebnis: Nach kurzer Zeit begannen sowohl die inneren als auch die äußeren Haarzellen der behandelten Mäuse zu fluoreszieren, wie die Forscher berichten. Dies zeigte an, dass die Gene erfolgreich ins Erbgut von 80 bis 90 Prozent der Zellen eingebaut worden waren.

Usher-Syndrom geheilt

Einen Schritt weiter ging ein zweites Team um Bifeng Pan vom Boston Children’s Hospital. Sie nutzen die AAV-Genfähre Anc80, um Mäuse mit angeborener Schwerhörigkeit zu behandeln. Die Tiere litten an einer Ush1c genannte Genmutation, die bei Maus und Mensch das sogenannte Usher-Syndrom verursacht: Weil das von diesem Gen kodierte Protein Harmonin nur noch in verkürzter Form produziert wird, sind die Haarzellen der Betroffenen fehlgebildet. Als Folge sind betroffene Kinder von Geburt an taub oder ertauben noch im Säuglingsalter. Gleichzeitig führt die Proteinfehlbildung zu fortschreitender Erblindung. Nach Angaben der Forscher leiden drei bis sechs Prozent der frühertaubten Kinder unter diesem Syndrom. Für ihre Studie nutzten die Forscher die Anc80-Genfähre, um eine intakte Version des Ush1c-Gens ins Innenohr neugeborener Mäuse mit Usher-Syndrom einzuschleusen.

Es funktionierte: Immerhin 19 von 25 behandelten Mäusen waren nach sechs Wochen nicht ertaubt, sondern reagierten auf laute Geräusche mit der instinktiven Schreckreaktion, wie die Wissenschaftler feststellten. Alle 16 hörten dabei auch Töne, die leiser als 80 Dezibel waren, einige Mäuse hörten sogar noch Geräusche von weniger als 25 bis 30 Dezibel – dies entspricht einem Flüstern. Weitere Tests ergaben, dass die Gentherapie auch die für das Usher-Syndrom typischen Gleichgewichtsstörungen bei den behandelten Mäusen behoben hatte. “Diese Ergebnisse demonstrieren eine bisher unerreichte Wiederherstellung der Funktion des Innenohrs”, konstatieren die Wissenschaftler. “Und sie deuten darauf hin, dass solche Gentherapien gegen Taubheit auch bei Menschen mit Innenohrdefekten funktionieren könnten.”

Ähnlich sieht es auch Co-Autor Jeffrey Holt vom Boston Children’s Hospital. “Diese Studie ist ein Meilenstein. Denn wir belegen zum ersten Mal, dass wir sowohl das Gehör als auch das Gleichgewicht wiederherstellen können, indem wir das intakte Gen in die Sinneszellen des Ohres einschleusen.” Allerdings: Bis diese Gentherapie auch beim Menschen angewendet werden kann, müssen noch einige Vorarbeiten erfolgen. So sollen nun als nächstes Studien mit größeren Säugetieren folgen, um die Sicherheit und Wirksamkeit der viralen Genfähre zu prüfen, wie die Forscher berichten. Zudem gibt es noch einen kleinen Haken: Die Gentherapie muss unmittelbar nach der Geburt erfolgen, sonst wirkt sie nicht mehr richtig. Bisher jedoch wird das Usher-Syndrom bei Kindern meist erst anhand der Symptome diagnostiziert, ein Gentest ist erst in der Entwicklung. Dennoch sehen die Wissenschaftler in der Genfähre Anc80L65 einen vielversprechenden Ansatz, um die Gentherapie des Usher-Syndroms und anderer genetisch bedingter Hörverluste schnell voranzubringen.

Quelle:

• Lukas Lanegger (Harvard Medical School, Boston) et al., Nature Biotechnology, doi: 10.1038/nbt.3781
• Bifeng Pan (Boston Children’s Hospital, Boston) et al., Nature Biotechnology, doi: 10.1038/nbt.3801