Begehrte Sklaven

Prof. Axel Rethwilm geht gespannt die Laborergebnisse durch – und ist wieder einmal enttäuscht: noch kein Erfolg. Tag für Tag wartet der Virologe darauf, daß das zentrale Experiment endlich glückt: In seinen Reagenzgläsern soll das perfekte Mischwesen entstehen – eine „Chimäre“ aus zwei verschiedenen Virusstämmen. „ Wir versuchen, die Vorteile zweier Viren miteinander zu kombinieren, um bei der gentherapeutischen Behandlung unheilbar Kranker effektiver zu werden“, nennt der Leiter des Virologischen Instituts der Technischen Universität Dresden sein Ziel. Die Chimäre – aufgebaut aus Teilen des Adeno- und des Foamy-Virus – soll als Genfähre nützliches Erbmaterial und Medikamente in die Zellen der Patienten transportieren. Es geht um Fortschritte in der Krebsbehandlung. Fieberhaft suchen Mediziner nach neuen Wegen, um bösartigen Gewebewucherungen Einhalt zu gebieten. Die Chirurgen können viele Tumorarten nicht operativ entfernen. Strahlen- und Chemotherapie halten das Wachstum der außer Kontrolle geratenen Zellen oft nur kurzfristig auf – und sie belasten die Kranken zudem mit schweren Nebenwirkungen. Hier setzt das Dresdner Team um Axel Rethwilm an. Sein Hybridwesen soll Krebszellen bekämpfen: Bestückt mit einem Gen, das der Zielzelle die Produktion eines bestimmten Enzyms diktiert, soll der Virus-Mischling gezielt den Weg in die Tumorzellen antreten. Erhält der Krebskranke dann über eine Infusion Medikamente wie Ganciclovir, entfaltet das eingeschleuste Gen – „Suizid-Gen“ nennen es die Forscher – seine Kraft: Die Krebszellen treiben sich selbst in den Untergang. „Die Kombination aus dem Suizid-Gen und dem verabreichten Medikament war im Tierversuch sehr erfolgreich“, berichtet der Virologe: Tumore hatten sich vollständig zurückgebildet. Doch die experimentellen Therapieversuche an Menschen verliefen bisher erfolglos: Die Transport-Viren hatten sich als zu sperrig erwiesen und waren in zu geringer Menge ins Innere der Tumore gelangt.

Axel Rethwilm hofft, mit seinen Chimären ein besseres Übertragungsvehikel zu kreieren – auch wenn bis zu einer regulären Therapie an Krebskranken noch viel Arbeit vor ihm liegt. Seine Arbeitsgruppe kämpft weiter um den Virus-Mischling, der einmal verzweifelten Menschen Heilung bringen soll. Mit molekularbiologischen Kunstgriffen wollen Wissenschaftler in aller Welt Viren zu perfekten Vehikeln (Expertenslang: „Vektoren“ ) umbauen, um Gene in menschliche Zielzellen einzuschleusen. Je mehr über die Struktur der humanen Erbsubstanz bekannt ist, desto besser für dieses Vorhaben – und die Chancen stehen nicht schlecht: Das Erbgut des Menschen wird wohl in diesen Wochen vollständig entschlüsselt sein und danach auf die Funktion einzelner Gene abgeklopft werden (bild der wissenschaft 2/2000, „ Das Krankheits- Puzzle“). Auch Untersuchungen zur Funktionsweise der menschlichen Immunabwehr haben Hochkonjunktur.

Je mehr Details über die Ursachen von Erkrankungen und über den Umgang des Organismus mit ihnen bekannt sind, desto genauer lassen sich die winzigen Zellpiraten auf ihre Aufgabe vorbereiten. „Wir versuchen momentan, Viren an den Menschen und seine individuellen Krankheitsbilder anzupassen“, sagt Dr. Hansjörg Hauser. „Der Trend geht dahin, für jede Krankheit den am besten geeigneten Vektor zu suchen.“ Der Leiter der Abteilung für Molekulare Biotechnologie der Gesellschaft für Biotechnologische Forschung (GBF) in Braunschweig sieht in den modifizierten Viren eine immense Chance: „Die Zukunft liegt in der Stimulation der körpereigenen Abwehr gegen die Tumorzellen“, glaubt Hauser. So soll, wenn es nach ihm geht, das Immunsystem Krebskranker durch „ therapeutische Impfung“ in Schwung kommen. Denn bei fast allen Tumorpatienten toleriert der Organismus die bösartige Wucherung – warum, wissen die Forscher noch nicht. Gelänge es, die Aufmerksamkeit der körpereigenen Immunabwehr auf die Tumorzellen zu lenken, könnte man den Krebs gleichsam an der Wurzel pakken. Statt der Behandlung von Symptomen würde die Ursache der Erkrankung bekämpft. Auch bei dieser Art „Impfung im Krankheitsfall“ wären Viren als Helfer im Einsatz. Das Konzept: Abgeschwächte Adeno-Viren könnten Krebsgene, gleichsam als „ Wecksi- gnale“, zur schlafenden Immunabwehr transportieren und die so auf die bösartigen Zellen scharf machen.

Um sicherzugehen, daß die Vektoren mit ihrer Fracht auch direkt zu den Immunzellen gelangen und nicht ziellos im Körper umherschwimmen, setzen die Wissenschaftler der GBF das immunologische Frühwarnsystem des menschlichen Organismus für ihre Zwecke ein: „Wir bringen die Virus-Vektoren nicht direkt in den Körper“, erläutert Hauser, „sondern pflanzen sie im Reagenzglas in dendritische Zellen, die wir vorher aus dem Blut des Kranken isoliert haben.“ Dendritische Zellen – sie heißen so wegen ihres bäumchenartigen Aussehens (griechisch dendros, Baum) – spielen eine Schlüsselrolle bei der Auslösung einer Immunantwort. Bei einem gesunden, abwehrstarken Menschen schwärmen diese Zellen durch den Körper und sammeln körperfremde Substanzen ein. Teile dieser Eindringlinge wandeln sie in spezifische, für die Immunabwehr bestimmte Signale um. Diese Signale, der Fachbegriff heißt „Antigene“, präsentieren die dendritischen Zellen dann den diversen Abwehrtruppen im Körper. Erst durch die Antigen-Präsentation wird die Immunabwehr gezielt auf den Eindringling gehetzt – wie ein Rudel Hunde auf einen Einbrecher. Dieser Prozeß ist beim Krebspatienten lahmgelegt: Die bösartig wuchernden Zellen werden nicht als fremd wahrgenommen. Hier setzt Hauser an: „Über die Virus-Fähren geben wir den dendritischen Zellen das Material, das sie zur Herstellung von Tumor-Antigenen benötigen“, nennt der Biotechnologe sein Ziel. Sobald der Kranke seine – im Reagenzglas scharfgemachten – dendritischen Zellen per Infusion zurückerhält, greift die Impfung: Der Organismus beginnt sich eigenständig gegen den Krebs zu wehren. Besonders trickreich ist diese Immunstimulation, weil der Körper auf einen Schlag das Rüstzeug für unterschiedliche Abwehrtruppen des Immunsystems – beispielsweise B- und T-Zellen – erhalten kann. „Man belädt die Vektoren mit mehreren Tumorgenen“, sagt Hauser, „dann wird die Krebszelle von verschiedenen Killerzellen gleichzeitig attackiert.“ Die Gefahr, daß einzelne Tumorzellen überleben und später Tochtergeschwülste bilden, könne so gesenkt werden. Erste klinische Versuche mit Hautkrebs- und Prostatakrebs-Kranken waren ermutigend. Anfang 2001 will die GBF in Zusammenarbeit mit mehreren Kliniken das neue Verfahren an Melanom-Patienten testen.

Noch in diesem Jahr soll an der Medizinischen Klinik Großhadern und an der Klinik für Dermatologie der Ludwig-Maximilians-Universität, beide in München, ein Pilotprojekt zur Immunstimulation gegen Krebs anlaufen. Einbezogen werden voraussichtlich Patienten, die unter Dickdarm- und Hauttumoren leiden. Der Krebsforscher Dr. Michael Hallek hält Adeno-assoziierte Viren (AAV) für besonders geeignete Transportmittel. Sie sind trotz ihres Namens nicht mit den Adeno-Viren verwandt, sondern gehören zu den Parvo-Viren. „Die AAV sind für den Menschen gut verträglich“, sagt Hallek. Bis zu 80 Prozent der Menschen haben sich irgendwann einmal – meist unbemerkt – mit den Erregern infiziert. Auch im Tierreich sind sie weit verbreitet. Krankheiten können die kugeligen Viren aber offenbar nicht auslösen. Unerwünschte Attacken des Immunsystems gegen AAV-Genfähren sind also kaum zu erwarten. „Viren finden den Weg über bestimmte Eiweißverbindungen auf ihrer Hülle. Damit docken sie an den dazu passenden Wirtszellen an“, erklärt Hallek, der neben seiner Arbeit an der Ludwig-Maximilians-Universität München eine gentherapeutische Arbeitsgruppe leitet. Auch er hat allerdings schon Enttäuschungen hinter sich: Bislang ließ die Trefferquote der kleinen Vehikel zu wünschen übrig – zu wenige gelangten mit ihrer Ladung aus Tumor-Antigenen ins erwünschte Ziel.

Jetzt ist Michael Hallek dabei, die Andockstellen auf der Virus-Hülle in molekularbiologischer Feinarbeit so zu verändern, daß die AAV ihre Fracht direkt zu den diversen Immunzellen tragen – ohne den Umweg über dendritische Zellen. „AAV sind an sich hocheffiziente Organismen“, meint Hallek. „Es liegt an uns, herauszubekommen, wie wir diesen Vorteil zum Wohl der Patienten richtig nutzen.“ Auch Wissenschaftler am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg sind den erstaunlichen Fähigkeiten der AAV auf der Spur. Doch in diesem Fall sind die Zellpiraten nicht wegen ihrer Qualitäten als Vehikel gefragt. Offenbar kann schon ihre bloße Anwesenheit im Körper helfen, die Tumore eines Kranken zu bekämpfen. „Auf welche Weise die AAV-Infektion genau wirkt, wissen wir noch nicht“, sagt DKFZ-Virologe Prof. Jörg Schlehofer. Er erforscht seit Jahren die ungewöhnlichen Effekte dieser Erreger. Schlehofer faßt seine Beobachtungen so zusammen: „AAV machen die Krebswucherungen deutlich empfindlicher für die Behandlung mit chemotherapeutischen Mitteln.“ Das Wachstum der Tumore läßt sich mit einer weitaus geringeren Dosis der belastenden Medikamente aufhalten. Zudem verringerten sich in allen Tests drastisch die Nebenwirkungen. Resistenzen gegen die eingesetzten Medikamente – ein häufiges Problem in der Krebstherapie – gab es wesentlich seltener. Gemeinsam mit seinem Kollegen Prof. Magnus von Knebel-Doeberitz plant Schlehofer für 2001 eine klinische Studie, um die krebshemmende Wirkung der AAV-Infektion näher zu beleuchten. Dann werden Patienten eine Infusion mit VirusLösung in die Blutbahn oder sogar direkt in den Tumor erhalten. „Wenn wir schwerkranken Menschen die Chemotherapie erleichtern könnten, wäre allein das schon ein Erfolg“, meint von Knebel-Doeberitz. Spektakuläre Heilungen seien allerdings in der Erprobungsphase nicht zu erwarten, bremst er allzu große Hoffnungen. Zunächst geht es in erster Linie darum, die Verträglichkeit dieser Viren im Menschen zu erkunden.

Wie ein Virus zur Genfähre wird

Im Lauf der Evolution entwikkelten Viren sich zu perfekten Eindringlingen: Trickreich entern sie die anvisierte Zelle, zwingen ihr die eigene Erbsubstanz auf und lassen von ihr die Virus-Nachkommenschaft produzieren. Die meisten Zellpiraten sind wählerisch und befallen nur bestimmte Pflanzen- und Tierarten, in Mensch und Tier oft nur einzelne Organe. Die moderne Medizin versucht seit einigen Jahren, sich die Geschicklichkeit der Viren zunutze zu machen. Eine Idee, so einfach wie genial: Beraubt man Viren ihrer Vermehrungsfähigkeit und ihrer krankheitsauslösenden Gene und pflanzt ihnen statt dessen für den Menschen hilfreiches Erbmaterial ein, dann liefern sie diese Fracht in der Zielzelle ab – im Idealfall, ohne den Organismus des Patienten zu schädigen. Bestimmte Erbkrankheiten, die durch ein einziges defektes Gen entstehen – etwa Mukoviszidose, die Bluterkrankheit Hämophilie und manche Stoffwechselleiden – galten zunächst als ideale Ansatzpunkte für eine Gentherapie mit Virus-Hilfe. Heute versuchen die Mediziner zunehmend, Krebs- und Herz-Kreislauf-Krankheiten, die Haupttodesursachen in den Industrieländern, an der Wurzel zu packen. Fast zwei Drittel der weltweit unternommenen Gentherapie-Studien testen Strategien gegen bösartige Tumore. Als unentbehrliche Helfer sind meist Viren im Einsatz. Um die winzigen Erreger in ein dem Menschen nützliches Vehikel zu verwandeln, müssen sie in einem komplizierten molekularbiologischen Verfahren „umgepolt“ werden: Zunächst gilt es, gezielt diejenigen Teile des viralen Erbguts herauszuschneiden, die die Gesundheit des Menschen beeinträchtigen könnten. Im nächsten Schritt setzen die Wissenschaftler ihr Wunsch-Gen, das in die Zielzellen geschleust werden soll, in die „gejätete“ Virus-Erbsubstanz ein.

Um Kranke behandeln zu können, muß das Virus mit der neu zusammengesetzten (rekombinierten) Erbinformation nun in riesigen Mengen vervielfältigt werden. Das geschieht in einem Zwischenwirt – in sogenannten Helferzellinien, die den Viren die Stoffe zur Verfügung stellen, die sie zur Vermehrung brauchen. Danach sind die Genfähren startklar. Entweder flößt der Arzt die beladenen Viren direkt in den Körper ein (In-vivo-Therapie) – je nach Art der Behandlung in die Blutbahn oder ins Tumorgewebe, oder er pflanzt sie in zuvor entnommene Körperzellen des Kranken, die dann samt ihren Passagieren an den Ursprungsort zurücktransplantiert werden (Ex-vivo-Therapie) – das ist zum Beispiel bei Leberzellen oder einigen Immunzellen möglich. Während diese Techniken in Zellkultur und in Tierexperimenten hervorragend funktionieren, kommt es beim Menschen immer wieder zu Schwierigkeiten. Viele der bisher behandelten Kranken entwickelten Abwehrreaktionen gegen die Eindringlinge (bild der wissenschaft 5/2000, „Gentherapie: Augen auf und durch“). Häufig erreichten nicht genug Genfähren ihr Ziel. Andere besaßen nicht genügend Ladekapazität, um die heilsame Fracht vollständig aufzunehmen.

Carola Pfeifer