Das Krankheits-Puzzle

Dr. Alfons Meindl hat Streß. Am Telefon ist eine besorgte Mutter, die mit ihren zwei kranken Söhnen vor einigen Wochen in die Klinik zum Gentest kam. Jetzt möchte sie endlich das Ergebnis der Untersuchung erfahren. Doch Meindl muß sie vertrösten. „Ich verstehe Ihre Unruhe, aber ich bitte Sie noch um etwas Geduld“, sagt er beschwörend in den Hörer. „Wir brauchen unbedingt noch drei Wochen für weitere Tests, bevor ich Ihnen ein exaktes Ergebnis sagen kann.“ Erst Minuten später, nach einigen weiteren Beschwichtigungen, kann er auflegen.

Meindl arbeitet in der Abteilung Medizinische Genetik der Ludwig-Maximilians-Universität München. „Wir haben erst seit gestern einen Hinweis, daß die beiden Jungen wahrscheinlich am sogenannten Wiskott-Aldrich-Syndrom leiden“, erläutert er. Bei den Erkrankten ist das Immunsystem extrem geschwächt. Jede Infektion ist für sie gefährlich, ihre Lebenserwartung liegt derzeit bei etwa zehn Jahren. Die Krankheit gibt es nur bei Männern, weil ihre Ursache ein defektes Gen auf dem X-Chromosom ist. 1994 wurde es entdeckt. Anders als bei Frauen, die zwei X-Chromosomen haben, können solche Defekte bei Männern nicht von der Genkopie auf dem anderen Chromosom ausgeglichen werden.

Fast täglich übt sich Meindl im Spagat zwischen den besorgten Fragen jener, die konkrete Auskunft über ihr Leiden suchen, und einer wachsenden Lawine an Informationen über genetische Krankheiten. Die reichen bislang aber oft nicht für eine Diagnose und weisen noch seltener den Weg zur Linderung von Leiden. „Es ist extrem schwierig geworden, überhaupt die Übersicht zu behalten“, meint er. Dabei arbeitet er selber im Deutschen Humangenomprojekt (DHGP) kräftig daran mit, immer mehr Gene im menschlichen Erbgut zu lokalisieren und ihre Funktion im Körper zu ermitteln.

35 Prozent der Gesamtsequenz des menschlichen Genoms waren zum Jahreswechsel entschlüsselt. Eine erste – noch lückenhafte – Gesamtversion wird noch für dieses Frühjahr erwartet, 2003 soll eine weitgehend fehlerfreie Komplettsequenz folgen. Nur drei bis fünf Prozent davon aber sind mutmaßlich Gene – jene Stellen, die wirklich wichtige Informationen enthalten und damit Schlüssel zum Verständnis von Erbkrankheiten sind. Der deutsche Beitrag zur Sequenzierung des menschlichen Genoms ist bescheiden – gerade mal 56 Millionen Basenpaare oder knapp zwei Prozent von insgesamt über drei Milliarden Genbausteinen steuern deutsche Labors bei. Ganz vorn aber wollen sie mitspielen bei der Aufklärung der Funktion der 80000 bis 140000 Gene. Hier konzentrieren sie seit 1998 Arbeit und Fördermittel.

Die Kenntnis der kompletten Basenfolge auf der menschlichen Erbsubstanz wird die Arbeit der Genjäger enorm vereinfachen. „Ich ziehe mir einfach jene Sequenzen der menschlichen DNA, die ich untersuchen will, aus dem Internet in meinen Computer“, sagt Meindl, „und vergleiche sie mit ähnlichen Genen bei Maus oder Fliege, deren Funktion ich schon kenne – und auch die Folgen, wenn diese Gene defekt sind. Weil gleiche Gene bei allen Lebewesen eine ähnliche Aufgabe haben, weiß ich etwa, wofür sie beim Menschen verantwortlich sind, und kann dann gezielt Patienten auf Defekte in diesen Genen untersuchen.“ Meindl sucht vor allem auf dem X-Chromosom, dem Erbgutstrang, der das Geschlecht prägt. Eine Karte dieses Chromosoms füllt eine ganze Wand in seinem Arbeitszimmer.

Die Suche nach einem Gen beginnt meist mit der Nachricht von einer Krankheit, die in einer bestimmten Familie vererbt wird – etwa eine Veranlagung für Brustkrebs, für Nachtblindheit oder für Asthma. Die erste Etappe besteht darin, den Ort einzugrenzen, an dem ein Gen auf den Chromosomen steckt, dessen Defekt Ursache der Krankheit ist. Dafür vergleichen Wissenschaftler systematisch die DNA von gesunden mit der von erkrankten Familienmitgliedern. Oft gelingt es, eine oder mehrere typische Muster auszumachen, die immer zusammen mit der DNA von Kranken auftauchen. In der Nähe dieser Stellen muß sich das gesuchte Gen befinden. Meindl: „Diese klassischen Kopplungsanalysen erlauben es uns, die Lage eines Gens auf einen bestimmten Bereich des Chromosoms einzugrenzen. Der besteht dann allerdings meist immer noch aus einer Kette von ein bis zwei Millionen Erbgut-Buchstaben, den Basen.“ Darin das eigentliche Gen aufzuspüren, war für viele Labors lange Zeit zu arbeitsaufwendig. Das hat das Humangenomprojekt radikal verändert. „Wir konnten 1994 erstmals daran denken, die Buchstabenfolge einer großen Region der menschlichen DNA komplett zu entschlüsseln“, erinnert sich Meindl. Sie liegt auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms, heißt Xp11.23 und enthält etwa zwei Millionen Basenpaare. Kopplungsanalysen hatten gezeigt, daß dort sehr viele Gene sind, deren Defekt Krankheiten auslöst. „Unter anderem mußte dort auch ein Gen stecken, dessen Defekt zu einer bestimmten Form von Nachtblindheit führt. Das wollten wir fischen“ , sagt Meindl. Aber wie sollten sie diesen Fisch an den Haken bekommen? Immerhin waren 1998 rund 1,5 Millionen der 2 Millionen Basen des X-Chromosoms sequenziert. Die Reihenfolge ist für jedermann zugänglich. Ein internationales Abkommen, die Bermuda-Konvention (siehe Kasten übernächste Seite), legt fest, daß alle Sequenzdaten, die beim Humangenomprojekt gewonnen werden, unverzüglich öffentlich gemacht werden.

Mit speziellen Suchprogrammen begann Meindls Team, aus den bekannten Sequenzen die Gene herauszufiltern. Resultat: Auf diesem Abschnitt des X-Chromosoms liegen insgesamt 40 Gene. Aus der Basenzusammensetzung eines Gens läßt sich errechnen, wie das Eiweiß aussieht, das mit der Information dieses Gens produziert wird. Das wiederum läßt sich vergleichen mit anderen Eiweißen von Mensch, Maus oder Fliege, deren Funktion bereits bekannt ist. Eine erste Abschätzung, wie das neue Gen wirkt, ist dann möglich. So kam Meindls Team auch auf die Spur des Erbgutdefekts für die Nachtblindheit: Unter den 40 Genen war eines, das wichtig ist für die Weiterleitung von Signalen innerhalb der Netzhaut. „Das lag für uns nahe, denn wir hatten spekuliert, daß ein Defekt in diesem Gen die Reizleitung von der Netzhaut zu den Nerven im Gehirn stören muß“, meint der Genetiker. Diese Störung könnte zum Ausfall von Sehfunktionen führen. Zusammen mit Kollegen in Tübingen und Regensburg untersuchten die Wissenschaftler dieses Gen bei Betroffenen aus 21 Familien. Patienten aus 19 Familien hatten tatsächlich Defekte in CACNA1F – so die Abkürzung für das Gen. Im Juli 1998 veröffentlichten die Forscher die Entdeckung des Gens für eine Form erblicher Nachtblindheit im Fachblatt Nature Genetics. Gleichzeitig beantragten sie die Patentierung von CACNA1F beim deutschen Patentamt in München (siehe Kasten rechte Seite: „Patente auf Gene“). Meindl: „Es war ein Wettlauf mit einer kanadischen Arbeitsgruppe. Am Ende aber hatten wir die Nase vorn.“

Weil die Zahl der Erbgutabschnitte mit entschlüsselten Basenfolgen steigt, werden auch immer häufiger Gene darin entdeckt. Nach und nach füllt sich ein Katalog der Leiden. Neben CACNA1F wurden in der Xp11.23-Region bereits Gene identifiziert, deren Defekt zu Knochenfehlbildungen führt, und solche für die Augenkrankheit Retinitis pigmentosa: Die Patienten leiden mit zunehmendem Alter an einer fortschreitenden Einengung des Gesichtsfelds. Dort liegt auch ein Gen für eine Augenkrankheit, bei der schon in jungen Jahren die Stelle des schärfsten Sehens auf der Netzhaut zerstört wird, außerdem das Gen für das Wiskott-Aldrich-Syndrom und eines für ein erbliches Nierenleiden. Etwa 6000 Krankheiten werden nach heutiger Schätzung jeweils durch einen Schaden in einem einzigen Gen verursacht. Meindl ist überzeugt: „Die haben wir bald.“ Doch damit wäre erst der kleinere Teil der genetischen Faktoren für die Krankheiten des Menschen aufgeklärt. Die Erforschung von Erkrankungen, an denen mehrere, oft Dutzende Gene beteiligt sind – etwa von Arteriosklerose, Herzinfarkt, Asthma oder Krebs – ist schwieriger. Dazu kommt das Zusammenwirken mit Umweltfaktoren, etwa Schadstoffen, oder einseitiger Ernährung. Dr. Matthias Wjst vom Institut für Epidemiologie des Forschungszentrums für Umwelt und Gesundheit in Neuherberg bei München sucht nach den genetischen Ursachen für Asthma. „Ich bin skeptisch bei den regelmäßig veröffentlichten Meldungen, nach denen mal wieder das Asthma-Gen gefunden worden sein soll“, sagt er. „Bei Asthma sind viele Gene beteiligt, und wir wissen noch kaum etwas über sie.“ Alle heutigen Medikamente können nur die Symptome lindern, nicht aber die Krankheit an der Wurzel fassen. Wjst glaubt aber, daß die präzise genetische Analyse der Krankheit bald auch bessere Therapien ermöglichen wird.

Er war Koordinator einer Studie, bei der die DNA von 415 Asthmatikern und Nicht-Asthmatikern aus 97 Familien verglichen wurde. Gleich auf vier Chromosomen – 2, 6, 9 und 12 – lokalisierten die Wissenschaftler Abschnitte mit Genen, die mit der Krankheit zusammenhängen. Seit kurzem kann Wjst zur Identifizierung dieser Gene via Internet auch Sequenzdaten von Kollegen aus dem Genomprojekt nutzen. Noch schneller, hofft er, könnte es gehen, wenn ein Konsortium aus zehn Pharmamultis sein Versprechen wahr macht, innerhalb der nächsten zwei Jahre eine Karte des menschlichen Genoms mit insgesamt 300000 Schlüsselstellen zu veröffentlichen. Der Vergleich der DNA vieler Menschen soll die Erbgutabschnitte verraten, in denen sich Individuen voneinander unterscheiden, winzige Variationen in der DNA, sogenannte Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs. „Wenn wir die SNPs in den Asthmakopplungsregionen kennen“, sagt Wjst, „ wissen wir schnell, wo Defekte in Genen zu erwarten sind. Das wird unsere Suche nach den Genen, die in Zusammenhang mit Asthma stehen, weiter beschleunigen.“

Potente Interessenten sind längst mit von der Partie. So finanziert der Pharmakonzern Glaxo Wellcome seit September 1998 ein internationales Projekt, bei dem die Daten von Asthma-Patienten aus 700 Familien mit ihren genetischen Eigenschaften verglichen werden. Nach gleichem Muster hat der Konzern bereits die Erforschung der genetischen Ursachen von Herzkrankheiten und Arthritis gestartet. Alzheimer, Diabetes und Migräne sollen folgen. Die Idee, schadhafte Gene im Organismus zu ersetzen oder zu reparieren, kommt dennoch nur mühsam über das Stadium von Versuchen an Zellkulturen und Tieren hinaus. Und vieles von dem, was Meindl, Wjst und ihre Kollegen aufklären, dürfte allein schon wegen mangelnder Gewinnaussichten kaum für die Entwicklung von Diagnostika und Therapeutika genutzt werden. Viele genetisch bedingte Krankheiten sind extrem selten.

Auch Meindls Patentantrag für CACNA1F, jenes Gen, das wichtig ist für das Sehen in der Dunkelheit, verstaubt in einer Schublade. „Wir hatten daran gedacht, daß man einen Test entwickeln könnte und vielleicht ein Arzneimittel.“ Doch bei so einer seltenen Erkrankung lohnt das für eine Firma offenbar nicht. „Wir haben keine Interessenten gefunden“, zieht Meindl Bilanz. Bei Volkskrankheiten wie Asthma oder Krebs werde das Genomprojekt aber sicher helfen, neue Therapien zu entwickeln: „ Es wird allerdings noch eine Weile dauern.“ Bis dahin nutzt die Kenntnis von den Genen den einzelnen Patienten oft nur wenig. Meindl ahnt Probleme bei einem seiner nächsten Beratungsgespräche: „Ich fürchte, daß auch die Mutter mit ihren beiden kleinen Jungs, die an der Immunschwäche-Krankheit Wiskott-Aldrich-Syndrom leiden, nur schwer einsehen wird, daß die Krankheit zu kennen noch nicht bedeutet, sie auch behandeln zu können. Und das können wir derzeit nicht.“

Patente auf Gene

Seit dem Juli 1998 ist der Streit um die Patentierbarkeit von Genen sowie von genetisch veränderten – transgenen – Pflanzen und Tieren in der EU beendet, zumindest auf dem Papier. Die mittlerweile auch durch eine Ausführungsverordnung praktisch umgesetzte EU-Richtlinie über den rechtlichen Schutz biotechnologischer Erfindungen legt fest, daß DNA- Sequenzen patentiert werden können, wenn: sie neu und „erfinderisch“ sind, ihnen eine Funktion zugewiesen wird und der Antragsteller klarmachen kann, wie er sie kommerziell nutzen will. „Die bloße Kenntnis der richtigen Reihenfolge molekularer Bausteine eines Gens reicht nicht aus“, erklärt Dr. Christian A. Stein, Leiter der Patent- und Lizenzagentur (PLA) im Deutschen Humangenomprojekt in München. Die PLA prüft Forschungsergebnisse aus dem DHGP auf eine mögliche Verwertung durch Patente.

Trotzdem schwelt der Konflikt um das, was patentierbar ist, weiter. So wurde in Deutschland ein Patent auf ein Gen erteilt, von dem man nur ungefähr weiß, wo auf einem Chromosom es ist, doch seine Sequenz nicht kennt. Ein ganz praktisches Argument, meint Stein, spreche allerdings gegen solche Patente: „Wenn ein Patent wirklich kommerziell interessant wird, müssen Sie auf jeden Fall damit rechnen, daß es vor Gericht von Konkurrenten angefochten wird – und dann werden solche weichen Patente schnell fallen.“

Die PLA geht bei der Patentanmeldung nach einem Stufenplan vor. Stein: „Wir starten das Verfahren und suchen gleichzeitig nach Industriepartnern. Können wir innerhalb von einem Jahr keinen Interessenten finden, verfolgen wir das Anmeldeverfahren nicht weiter.“ Immerhin kostet ein 20jähriger Patentschutz auf den wichtigen Märkten der Welt – darunter USA, EU und Japan – rund 250000 Mark. In Deutschland und in der EU hat die PLA derzeit nur wenige Gene im Anmeldeverfahren. Einige Patente sind in der EU bereits erteilt. In den USA hat die PLA hingegen zur Zeit rund 230 Gene zum Patent angemeldet. Stein räumt ein, daß die Amerikaner einen ordentlichen Vorsprung haben. Allein Craig Venter habe mit seiner Firma Celera in den USA derzeit Patentschutz auf 6500 Gene beantragt, die Firma Incyte Pharmaceuticals für 1500 und die Firma Human Genome Sciences für mehr als 2000 zusätzliche Gensequenzen. Hierzulande tun sich manche Forscher nach wie vor schwer mit der Vorstellung, Patente auf Gene anzumelden. Ein Insider, der nicht namentlich genannt werden möchte, argumentiert: „Immerhin sind meine Daten mit öffentlichen Geldern finanziert worden – ich finde es deshalb problematisch, andere Forscher von der Verwertung auszuschließen oder sie dafür bezahlen zu lassen.“ Außerdem hätten auch die Patienten, die ihre DNA für die Untersuchungen zur Verfügung gestellt haben, eine Beteiligung an möglichen Gewinnen verdient. „ Streng genommen ist das Erbgut ja ihr Eigentum“, meint der Wissenschaftler.

Die Bermuda-Konvention

1996 beschlossen Wissenschaftler bei einem Treffen auf den Bermuda-Inseln, daß alle neue Daten über die Abfolge der Bausteine des menschlichen Erbguts sofort im Internet öffentlich gemacht werden. Diese Bermuda-Konvention gilt seither offiziell für alle Förderer des Projekts und die beteiligten Forschungseinrichtungen. Hintergrund war, daß zum damaligen Zeitpunkt in Deutschland das Forschungsministerium einigen Firmen, die das Deutsche Humangenomprojekt finanziell fördern, ein Exklusivrecht auf die Daten für drei Monate zugesichert hatte. Innerhalb dieser Zeit sollten sie die Daten auf mögliche Patentierbarkeit prüfen können. Aufgrund des massiven internationalen Drucks zog der Verein zur Förderung der Humangenomforschung dieses Ansinnen 1997 zurück.

Allerdings ist die Umsetzung des Abkommens weltweit kaum kontrollierbar. Schließlich ist für jeden Forscher die Versuchung groß, solche Daten zumindest kurze Zeit für den eigenen Gebrauch zurückzuhalten. Ein Vorsprung von wenigen Wochen Leserecht vor der Konkurrenz kann darüber entscheiden, wer als erster den Entdeckerruhm und vielleicht auch Patente für ein neues Gen einheimst.

Bernhard Epping