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Das rätselhafte Uhren-Gen

US-Mediziner haben ein Gen entdeckt, das den Schlaf um mehrere Stunden nach vorne verschiebt – ein Teil des Tages wird zur Nacht. Welches Räderwerk steckt hinter dem Rhythmus des Körpers?

Salt Lake City, gegen drei Uhr in der Nacht: Betsy Thomas ist hellwach. Noch liegen die Straßen der Mormonen-Metropole in völliger Stille. Doch Betsy muß die Stunden nutzen. Seit ihrer Jugend steht die alte Lady um drei Uhr auf, manchmal auch um halb drei oder um zwei. Nicht weil sie arbeiten müßte, sondern weil sich ihr Körper vom Lauf der Sonne abgekoppelt hat. Betsy Thomas ist zum Medienstar geworden, denn in ihrem Körper tickt ein verändertes Uhren-Gen. Erst vor kurzem haben es Mediziner entdeckt. Durch das veränderte Gen lebt Betsy mit einer ständigen Zeitverschiebung, einem lebenslänglichen Jetlag. Ihr Tag dauert von drei Uhr früh bis um sechs oder sieben Uhr nachmittags. Dann fällt Betsy Thomas in den Schlaf.

„Wir sind fasziniert von dem Fund“, begeistert sich die Genetikerin Ying-Hui Fu von der Universität Utah in Salt Lake City. Es sei die erste beim Menschen bekannte Gen-Variante, die den Rhythmus von Tag und Nacht verschiebt. „Normalerweise reden wir über Gene und denken sofort an vererbbare Krankheiten“, sagt Fu. Die Untersuchung zeige jedoch, daß auch Verhaltensweisen und selbst Lebensgewohnheiten genetisch bestimmt sein können. „Warum gehe ich wie mein Vater, spreche wie meine Mutter?“, fragen sich viele. Bei manchen Schlafgewohnheiten läßt sich nun eine bessere Antwort geben, glaubt Fu. Ihr Team hatte das Erbgut von vier Generationen in Betsy Thomas‘ verzweigter Verwandtschaft untersucht. Dabei fand sich die Gen-Variante bei 19 Männern, Frauen und Kindern. Alle schliefen nach demselben seltsamen Rhythmus. Weltweit sind Wissenschaftler von der Möglichkeit fasziniert, die innere Uhr des Körpers in ihr genetisches Räderwerk zu zerlegen – denn nicht nur Wachen und Schlafen folgen einem rhythmischen Takt. Im Wechsel von Tag und Nacht hebt und senkt sich die Körpertemperatur, steigen und sinken die Blutspiegel vieler Hormone, schwankt die Wirkung etlicher Medikamente. Schmerzen werden während der Nacht stärker empfunden. Und selbst die Zeit vergeht in der subjektiven Erfahrung nachts langsamer als tags.

„Wir wollen die innere Uhr aber nicht nur verstehen“, unterstreicht Fus Kollege Christopher Jones. „Wir möchten sie auch beeinflussen können.“ Durch Eingriffe in den zeitlichen Takt des Körpers ließen sich in Zukunft möglicherweise Schlafstörungen bei alten Menschen, Jetlags oder die Auswirkungen von Schichtarbeit besser behandeln, hofft der Neurologe. Der Bio-Rhythmus unseres Körpers scheint fast so alt zu sein wie das Leben selbst. „Bereits bei uralten Einzellern wie Cyanobakterien oder Algen findet sich eine Tagesrhythmik, die ihre Lebensvorgänge an die Erddrehung anpaßt“, sagt Till Roenneberg, der an der Universität München die molekularen Mechanismen biologischer Taktgeber untersucht. Beispielsweise steigt das im Meerwasser lebende Geißeltierchen Gonyaulax bereits eine Stunde vor Sonnenaufgang zur Wasseroberfläche auf. Dadurch kann der Einzeller das Sonnenlicht optimal nutzen, das er als Energiequelle für die Photosynthese benötigt. Noch vor Sonnenuntergang sinkt Gonyaulax wieder in die Tiefe.

„Mit ihrer inneren Uhr können Organismen den Tag-Nacht-Wechsel gewissermaßen vorhersehen“, sagt Roenneberg – eine Leistung, auf die auch der menschliche Körper angewiesen ist. So kommt das Aufstehen „einer physiologischen Katastrophe gleich“, wenn es nicht durch rechtzeitige Umstellung von Kreislauf und Stoffwechsel vorbereitet wird. Am Tiefpunkt der Nacht etwa, gegen drei oder vier Uhr, läßt sich ein Schlafender besonders schwer wecken, denn seine körperliche und geistige Leistungskraft sind jetzt am geringsten. Genau zu dieser Zeit jedoch sind die Frühaufsteher aus Utah so wach wie andere am strahlenden Morgen. „ Eigentlich sind wir dem kuriosen Schlafsyndrom nur durch Zufall auf die Spur gekommen“, erinnert sich Christopher Jones. Anfang der neunziger Jahre habe ihn die damals schon über sechzigjährige Betsy Thomas aufgesucht. „Natürlich war ihr soziales Leben von der verschobenen Schlafphase immer stark beeinträchtigt gewesen“, erzählt Jones. An Abendpartys habe sie kaum teilnehmen können, „ und ihr Mann mußte sehr verständnisvoll sein“. Dennoch kam die alte Dame nicht wegen eigener Beschwerden, sondern weil sie sich um ihre Kinder und Enkel Sorgen machte, die nach demselben merkwürdigen Rhythmus schliefen.

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„Das hat uns stutzig gemacht“, sagt Jones. Zwar kenne man seit langem individuelle Vorlieben des Schlafverhaltens: „Eulen“ schliefen spät und dafür lang, „Lerchen“ dagegen seien geborene Frühaufsteher. Schlafstudien hätten sogar gezeigt, daß diese Vorlieben genetisch bedingt sein können. Doch ein drastisch verschobener Rhythmus sei ausgesprochen selten und praktisch nur bei älteren Menschen bekannt gewesen. Zudem habe niemand zuvor eine erbliche Form dieses sogenannten Advanced Sleep-Phase Syndrome beobachtet. Das Team um Jones befragte die Angehörigen von Betsy Thomas. Bei einigen von ihnen maßen die Wissenschaftler auch die Schwankungen der Körpertemperatur, kontrollierten die Hormonspiegel, überprüften die Hirnströme und analysierten die Aktivität über Sensoren am Handgelenk. Das erstaunliche Ergebnis: Bei den Frühschläfern war der gesamte innere Rhythmus um knapp vier Stunden nach vorne verschoben.

„Es hat Überredungskunst und mehrere Jahre gekostet, um die vielen Familienmitglieder in die Studie einzubeziehen“, berichtet Jones. Die Betroffenen, die den außergewöhnlichen Schlafrhythmus nicht als Krankheit, sondern einfach als Lebensgewohnheit empfänden, seien zunächst skeptisch gegenüber einer wissenschaftlichen Untersuchung gewesen. Schließlich stimmten jedoch genügend viele zu – und tatsächlich: In der Familie vererbte sich der Tag-Nacht-Rhythmus wie die Augenfarbe von Generation zu Generation. Ein einzelnes Gen schien verantwortlich zu sein – doch welches?

Bei Fliegen hatten US-Molekularbiologen bereits 1971 ein Gen entdeckt, das den Tag-Nacht-Wechsel steuert. Sie tauften es „ period“. Wenn dieses Gen verändert war, koppelten sich die Bewegungsaktivitäten und Ruhezeiten der Fliegen vom Tagesverlauf ab. Doch erst in den neunziger Jahren wurden neben period weitere Uhren-Gene gefunden, die offenbar auch den Rhythmus von Säugetieren beeinflussen. Inzwischen sind insgesamt neun solcher Gene bekannt. Sie tragen klangvolle Namen wie „timeless“, „clock“ oder „double-time“. Wenn in diesen Genen Veränderungen auftreten, rennen etwa Mäuse zur Unzeit umher und Hamster schlafen verfrüht ein.

Auch bei den Frühaufstehern in Betsys Familie fand sich ein verändertes Uhren-Gen – allerdings über Umwege. „Wir waren mindestens ein Jahr lang auf der falschen Fährte“, ärgert sich Ying-Hui Fu noch heute. Zunächst hatten die Mediziner Erbgutproben aus dem Blut gewonnen und systematisch nach Gemeinsamkeiten abgesucht. Auf Chromosom Nummer 8 schien eine heiße Spur zu sein. Doch der Fund erwies sich als Flop. Erst mit Hilfe einer Gen-Datenbank konnten die Forscher den Kreis der Verdächtigen auf eine Mutante des sogenannten „period-2-Gens“ im Chromosom 2 einschränken. Ergebnisse aus Untersuchungen an Hamstern und Mäusen erhärteten ihren Verdacht. Aber wie schafft es das veränderte period-2-Gen, die Frühschläfer in Betsys Familie vom normalen Tageslauf abzukoppeln?

Völlig im Gleichklang mit dem 24stündigen Tag-Nacht-Wechsel tickt die innere Uhr von sich aus sowieso nie. Das hatte die Arbeitsgruppe von Jürgen Aschoff mit ihren legendären Experimenten in den siebziger Jahren nachgewiesen. In einem unterirdischen Bunker, den Aschoff eigens für seine Studien am Max-Planck-Institut für Verhaltensphysiologie bei München bauen ließ, untersuchte sein Team freiwillige Versuchspersonen in totaler Isolation. Über Meßfühler im Boden des Bunkers registrierten die Wissenschaftler die Bewegungen der Testteilnehmer, über eine Sonde im After wurde ihre Körpertemperatur gemessen. Es zeigte sich, daß die innere Uhr – sich selbst überlassen – keineswegs im 24-Stunden-Rhythmus tickt: Die Schlafphasen der Versuchspersonen verschoben sich drastisch. Ein 25-Stundentakt pendelte sich ein.

Zwar haben Forscher von der Harvard-Universität kürzlich bei neuen, streng kontrollierten Experimenten gezeigt, daß die innere Zeitperiode des Körpers nicht 25 Stunden, sondern möglicherweise nur 24 Stunden und etwa zehn Minuten dauert. Doch trotz dieser Unterschiede sind sich Experten einig, daß der Taktgeber des Körpers nur einen ungefähren, sogenannten circadianen Rhythmus erzeugt. Während jedoch die innere Uhr bei den meisten Menschen etwas langsamer ist als die Erde sich dreht, ticke sie bei den Frühschläfern einfach zu schnell, sagt Jones. Bei einer Frau, die Jones‘ Team 18 Tage lang unter Isolationsbedingungen untersuchte, fand sich eine Zeitperiode von 23 Stunden und etwa 20 Minuten. Von der Außenwelt abgekoppelt, verschob sich ihr Schlaf-Wach-Rhythmus immer weiter nach vorn – nach 32 Erddrehungen hätte sie subjektiv 33 Tage erlebt.

„Niemand hat von vornherein einen ganz genauen 24-Stunden-Zyklus“, unterstreicht Jones. Erst durch äußere Einflüsse – vor allem die Wirkung des Lichts – paßt sich der Körper täglich von neuem an die tatsächliche Tageslänge an. Dabei gelangen die Lichtsignale von der Netzhaut in einen uralten Hirn-Nervenkern – das Herz der Körperuhr, wie viele Forscher meinen. Dieser Kern, der Nucleus suprachiasmaticus (NSC), liegt dicht über der Stelle, wo sich der rechte und der linke Sehnerv auf dem Weg ins Gehirn kreuzen. Wird der NSC in Tierversuchen entfernt, verlieren die Tiere ihren Tagesrhythmus – sie finden ihn jedoch wieder, wenn ein neuer Nervenkern eingepflanzt wird. „ Nach allem, was wir wissen, ist hier unser wesentlicher Schrittmacher“, kommentiert der Neuroforscher Robert Moore von der Universität Pittsburgh. Im NSC würden sich die elektrischen Impulse von rund 10000 Nervenzellen zu einem gemeinsamen Signalfeuer bündeln. Diese rhythmischen Signale könnten dann andere Hirnregionen beeinflussen und etwa den Haushalt der Hormone oder den Wechsel von Schlafen und Wachen koordinieren, sagt Moore.

Auch bei den Frühschläfern in Betsy Thomas‘ Familie könnte der NSC im Spiel sein, spekuliert Ying-Hui Fu. „Wir haben viele Hinweise darauf, daß das period-2-Gen vor allem in diesem Nervenkern aktiv ist.“ Demnach könnte das veränderte Gen den Rhythmus im NSC beschleunigen. Die Schrittmacher-Nervenzellen würden gewissermaßen von einer genetischen Uhr im Zellkern angetrieben. Bei einem spektakulären Experiment haben jüngst japanische Wissenschaftler tatsächlich eine genetische Uhr im Hirn lebender Mäuse beobachtet. Ein Team um Shun Yamaguchi von der Universität Kobe hatte das period-Gen mit der DNA für ein Enzym verknüpft, das bei einem bestimmten Stoffwechselvorgang Licht produziert. Mit diesem Gen-Konstrukt erzeugten die Wissenschaftler genetisch veränderte Mäuse und pflanzten in den NSC der Tiere eine hauchdünne, lichtleitende Faser ein. Die Idee war einfach: Würde das period-Gen rhythmisch an- und abgeschaltet, müßte das im Huckepack angekoppelte Enzym zur gleichen Zeit arbeiten – und der NSC würde rhythmische Lichtsignale aussenden. Tatsächlich leuchtete der Nervenkern der Nager im regelmäßigen 24-Stunden-Takt.

„Der Uhrmechanismus wird seit vielen Jahren untersucht“, resümiert Robert Moore, „und erst jetzt wissen wir ungefähr, wie er funktioniert.“ Das Prinzip, das den Rhythmus erzeugt, sei immer das gleiche: Bestimmte Uhren-Gene werden in der Zelle angeschaltet. Mit der genetischen Information produziert die Zellmaschinerie die dazugehörigen Eiweißkörper. Diese Proteine wirken dann auf die Rhythmus-Gene zurück und schalten sie wieder ab. Nach und nach zerfallen die Eiweiße jedoch, die Gen-Blockade wird aufgehoben, und die Uhren-Gene beginnen von neuem zu ticken. Durch das molekulare Uhrwerk, das durch den Einfluß des Lichts immer wieder justiert wird, schwingt der Körper im Wechsel von Tag und Nacht. Doch trotz dieses ausgeklügelten Modells gleicht die Suche nach der Körperuhr noch immer der Frage nach der Henne und dem Ei: Bestimmt eine Handvoll Uhren-Gene den inneren Rhythmus, oder treibt die Zellmaschinerie die Gene zum rhythmischen Arbeiten an? Reguliert der Hirn-Nervenkern NSC den Takt des Körpers, oder regulieren Signale aus dem Körper den Takt des NSC? Gibt es eine Zentraluhr im Kopf?

„Wir müssen dieses einfache hierarchische Modell wahrscheinlich revidieren“, urteilt Michael Menaker vom Center for Biological Timing an der Universität Virginia. „Bisher haben wir geglaubt, das Gehirn sendet Signale an den Körper und gibt ihm den Takt vor.“ Tatsächlich jedoch besäßen manche Organe ihren eigenen, teilweise unabhängigen Rhythmus, sagt Menaker. Dies zeigten Versuche, bei denen sein Team Ratten nur zu bestimmten Zeiten gefüttert hatte. Die Nahrungsbeschränkung beeinflußte, wann ein bestimmtes Uhren-Gen in der Leber der Tiere an- und abgeschaltet wurde. Gleichzeitig rannten die Nager in ihrem Laufrad zu anderen Zeiten als zuvor. Der Rhythmus im Hirn-Nervenkern NSC blieb indes völlig unbeeinflußt – konnte also weder das veränderte Ticken der Lebensuhr noch das veränderte Verhalten der Tiere erklären. „Manche Vorstellungen der inneren Uhr hauen bei näherem Hinsehen eben nicht hin“, ist auch der Münchner Biologe Till Roenneberg überzeugt. Vom Schimmelpilz Neurospora kennen die Forscher Verschiebungen der natürlichen Tagesrhythmik, bei denen die gängigen Modelle versagten. Möglicherweise seien an der Rhythmusregulation sehr viel mehr Gene beteiligt als bisher angenommen. In der Zellfabrik, die den Rhythmus steuert, „sind wir wohl erst im Sekretariat, aber noch nicht in der Chefetage angelangt“, meint Roenneberg. Auch für die Mediziner in Salt Lake

City blieb ein Rätsel ungelöst. Denn außer jenen Personen in Betsy Thomas‘ Familie, bei denen sich neben dem Schlafsyndrom auch gleichzeitig das veränderte Gen feststellen ließ, fanden sich vier weitere Frühschläfer: Bei ihnen suchten die Forscher die Gen-Variante vergebens. „Vielleicht sind bei diesen vier nicht nur weitere, unbekannte Gene, sondern auch kulturelle Einflüsse und Umweltfaktoren im Spiel“, spekulieren Jones und Fu. „Natürlich beeinflussen wir unsere innere Uhr auch durch unser Verhalten“, kommentiert Christopher Jones das ungeklärte Phänomen. So könnten, neben dem Tageslicht, körperliche Bewegung und wahrscheinlich auch Mahlzeiten auf den Körperrhythmus rückwirken. Hinzu kämen soziale Lebensbedingungen – etwa die Ehe mit einem Frühaufsteher. „Dennoch ist es selten, daß sich ein geborener Langschläfer in einen echten Frühaufsteher entwickelt“, schränkt Jones ein. Daß sich die innere Uhr oft schwerer beeinflussen läßt als manchem lieb ist, meint auch der Heidelberger Pharmakologe Björn Lemmer, der beim deutschen Olympiateam in Atlanta die Auswirkungen des Jetlags untersuchte: Die Hormon-Rhythmen der Spitzensportler hätten sich teilweise erst nach zwei Wochen wieder synchronisiert. „Umstellen wie eine Armbanduhr am Handgelenk läßt sich die innere Uhr eben nicht“, sagt Lemmer. Um sich anzupassen, brauche sie vor allem eines: Zeit.

Kompakt Kompakt Gen-Veränderungen können den Tag-Nacht-Rhythmus eines Menschen völlig verschieben. Der Bio-Rhythmus ist fast so alt wie das Leben. Selbst Einzeller haben in ihren Genen eine „Uhr“, die ihren Tagesablauf regelt. Der Taktgeber im Gehirn liegt wahrscheinlich in einem uralten Hirn- Nervenkern, dem Nucleus suprachiasmaticus. Er muß regelmäßig durch die Sonne „nachgestellt“ werden.

Bdw community INTERNET Schlafmedizinisches Zentrum/Arbeitsbereich Chronobiologie an der Universität Regensburg: http://www.bkr-regensburg.de/dienste/schlaf/

National Science Foundation Center for Biological Timing: http://www.cbt.virginia.edu/

LESEN Jürgen Zulley, Barbara Knab Unsere Innere Uhr Herder Spektrum, 2000, DM 36,–

William C. Dement, Christopher Vaugham Der Schlaf und unsere GesundheitLimes, 2000, DM 49,80

Martin Lindner

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Ve|nus|flie|gen|fal|le  〈[ve–] f. 19; Bot.〉 fleischfressende Sumpfpflanze aus der Familie der Sonnentaugewächse: Dionaea muscipula; Sy Fliegenfalle ... mehr

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