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Die Herausforderung

Entwicklungsbiologen arbeiten daran, jedes Organ jederzeit nachwachsen zu lassen. Signalmoleküle sorgen dafür, daß in einem Embryo die Organe und Gliedmaßen wachsen – zur rechten Zeit und am rechten Fleck. Warum soll nicht auch ein erwachsener Mensch verlorene oder beschädigte Gewebe regenerieren können? Amerikanische Biotechnikfirmen bahnen den Weg.

Yasuhide Furuta braucht ruhige Hände, wenn er Mäuseembryos seziert. Zwei Millimeter groß sind die bleichen, neun Tage alten Klümpchen. Sie schwimmen in einer kleinen Plastikschale, die mit einer pinkfarbenen Flüssigkeit gefüllt ist. Furuta rollt auf seinem Bürostuhl zum Mikroskop, das Schälchen in der Hand.

Wie die meisten Wissenschaftler ist der Japaner leger gekleidet: auf seinem T-Shirt ein Genetik-Motiv, dazu Jeans. Alle nennen ihn Yas. Yas – Dr. Furuta – arbeitet an der Vanderbilt-Universität in Nashville, Tennessee, einer Stadt, die für Country-Musik berühmt ist. Der Biologe aus Fernost hat sich dem örtlichen Musikgeschmack aber offenbar nicht angepaßt. Auf seinem Schreibtisch liegt eine Klassik-CD: Smetana.

Ich möchte sehen, wie Wissenschaftler die Organbildung erforschen. Das Sezieren von Embryonen gehört für diese Zunft zum Alltag. Yas sucht nach einem Signalmolekül, das die Bildung eines bestimmten Organs auslöst. In den letzten fünf Jahren haben Wissenschaftler schon einige dieser Signalmoleküle gefunden. Nun versuchen ein paar amerikanische Firmen, die Entdeckungen zu Geld zu machen. Dahinter steckt eine atemberaubende Idee: Wenn diese Proteine die Bildung von Organen im Embryo steuern können – warum nicht im Erwachsenen? Warum sollte es nicht möglich sein, verlorene oder beschädigte Gewebe – von Haut bis Hand – lebenslang nachwachsen zu lassen?

Vorsichtig legt Yas das Schälchen unters Mikroskop. Es ist eines der Geräte, in das zwei Personen gleichzeitig hineinsehen können. Die Embryonen sind U-förmig gebogen. Ich kann Kopf, Rumpf und Gliedmaßen erkennen. „Sie wären bald, noch im Mutterleib, gestorben“, sagt Yas. Ihnen fehlt das Gen, das den lebenswichtigen Wachstumsfaktor BMP4 (Bone morphogenic protein 4) produziert. Yas will herausfinden, ob BMP4 das Signalmolekül ist, das die Bildung der Augenlinse steuert.

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Er reiht die Embryonen mit Hilfe einer feinen Stahlnadel nebeneinander auf. Dann trennt er dem ersten den Kopf ab und halbiert das Gewebe. In unglaublicher Feinarbeit plaziert er ein winziges, mit BMP4 getränktes Kügelchen in das sich entwickelnde Auge der einen Hälfte. Dann legt er beide Stücke auf Kulturmedium, wo sie weiterwachsen. Nur die Hälfte mit dem BMP4 fängt ein paar Tage später an, eine Linse zu bilden, die andere nicht. Nein, es starrt kein Auge aus der Petrischale. Aber unter dem Mikroskop ist die Linse als gläsernes Kügelchen zu erkennen.

Yas‘ Chefin, die Britin Prof. Brigid Hogan, ist eine erfahrene Entwicklungsbiologin und Expertin für BMP- Signalmoleküle. Sie glaubt nicht, daß bald menschliche Linsen regeneriert werden: „Dafür gibt es kein Geld. Schließ-lich kann man mit Brille oder Kontaktlinsen auch ganz gut leben.“ Um reich zu werden, hätte sich Yas ein anderes Signalmolekül aussuchen sollen, zum Beispiel BMP2 oder BMP7. Diese beiden können die Knochenbildung anregen, und das ist ein lukratives Geschäftsfeld.

Die Firma Creative Biomolecules in Hopkinton, Massachusetts, vermarktet BMP7, das sie aus patentrechtlichen Gründen Osteogenic Protein-1 (OP-1) nennt. Wie die meisten Signalmoleküle, hat BMP7 nicht nur eine einzige Aufgabe im Embryo. Es ist auch für die Bildung der Nieren zuständig. Und beim Aufbau des Skeletts sorgt es dafür, daß Rippen, Finger und Schädel die richtige Gestalt bekommen.

Könnte BMP7 dazu dienen, auch bei Erwachsenen neue Nieren wachsen zu lassen? Prof. Mark Charett, Direktor für Forschung und Entwicklung bei Creative Biomolecules muß mich enttäuschen: „Leider gibt es bisher keine Anzeichen dafür. Aber das Protein mildert schwere Nierenerkankungen.“ Noch versucht die Firma nicht, neue Rippen oder Finger wachsen zu lassen. BMP7 soll bislang nur helfen, Knochenbrüche zu heilen. Es wird zusammen mit Kollagen – einer leimartigen Bindegewebssubstanz – auf die Bruchstellen aufgetragen und regt den Knochen zur Regeneration an.

Klinische Versuche in den USA sind schon abgeschlossen. Die Partnerfirma von Creative Biomolecules, Stryker, wird demnächst die Zulassung beantragen. Doch diese Unternehmen sind nicht die einzigen, die Moleküle der Entwicklungsbiologie nutzen wollen, um Knochen wachsen zu lassen. Die Firma Genetics Institute in Cambridge, Massachusetts, vermarktet BMP2 für denselben Zweck. Und eine dritte Firma, Ontogeny, ebenfalls in Cambridge, setzt auf die Proteine der Hedgehog-Familie („Die Hedgehogs bauen ein Baby“ auf Seite 73). Nirgendwo sonst auf der Welt sind bio- und medizintechnische Firmen so dicht versammelt wie hier in Cambridge und im benachbarten Boston.

Dort besuche ich Prof. Cliff Tabin an der Harvard Medical School. Tabin ist einer der vielen Hedgehog-Forscher im wissenschaftlichen Vorstand von Ontogeny. Wer hier in der Longwood Avenue Entwicklungsbiologie betreibt, hat die klinische Anwendung direkt vor Augen: rundherum Krankenhäuser, auf der Straße Ärzte und Schwestern, die ihren Kittel nicht einmal zur Mittagspause ausziehen.

„Ich glaube schon, daß Signalmoleküle aus der Embryonalentwicklung klinisch genutzt werden können“, sagt Dr. Andrea Vortkamp. Die Deutsche ist Mitarbeiterin im Labor von Cliff Tabin und Fachfrau für „Indian Hedgehog“. „Wir haben Mäuse-Embryonen nach der Geburt untersucht und das Protein Indian Hedgehog in den Wachstumszonen der Knochen gefunden. Wahrscheinlich ist es auch später noch aktiv, solange die Gliedmaßen wachsen. Vielleicht könnte man es nutzen, um das Knochenwachstum zu beeinflussen.“ Ontogeny versucht zusammen mit Boehringer Mannheim in Deutschland, Indian Hedgehog als Mittel für schwerheilende Knochenbrüche in die Klinik zu bringen. In den nächsten fünf Jahren sollen klinische Versuche beginnen.

Auf der anderen Seite des Charles River, in Cambridge, residieren weitere Hedgehog-Forscher, nicht im Krankenhausambiente, sondern auf dem ehrwürdigen Campus der Harvard Universität. Auch ihre Resultate werden von Ontogeny vermarktet. Einer von ihnen ist Andy McMahon, der so gar nicht wie ein Harvard-Professor aussieht. Der Brite mit den Strubbelhaaren trägt am liebsten Trainingssachen und hat in seinem Büro ein Rennrad an der Wand hängen.

„Wir haben herausgefunden, daß männliche Mäuse, denen das Protein ,Desert Hedgehog` fehlt, unfruchtbar sind“, erklärt er. „Desert Hedgehog ist im Embryo für die Bildung der Spermien zuständig, möglicherweise auch im erwachsenen Mann.“ Ontogeny will das Signalmolekül daher als Therapeutikum gegen Unfruchtbarkeit entwickeln.

Das dritte, und für die Embryonalentwicklung wichtigste Hedgehog-Protein, „Sonic Hedgehog“, soll in Parkinson-Patienten Nervenzellen regenerieren, die den fehlenden Botenstoff Dopamin produzieren. Im Embryo regt Sonic Hedgehog die Bildung entsprechender Teile im Gehirn an. Doros Platika, der Geschäftsführer von Ontogeny, erklärt: „In neugeborenen Mäusen, die keine Dopamin-produzierenden Nervenzellen haben, kann Sonic Hedgehog welche wachsen lassen.“ Doch auch hier macht Creative Biomolecules mit BMP7 Konkurrenz: Es soll in Parkinson-, Alzheimer- oder Schlaganfall-Patienten neue Nervenverbindungen wachsen lassen.

Sonic Hedgehog und sein Rezeptormolekül Patched sind im Embryo auch an der Bildung der Haut beteiligt. Selbst im erwachsenen Menschen ist ihr Zusammenspiel wichtig – verliert es die Balance, entsteht Hautkrebs. Dagegen sucht Ontogeny mit den Signalmolekülen ein Mittel zu finden. Und es gibt weitere Ziele: Mit Hilfe von Sonic Hedgehog und Patched versuchen Ontogeny-Forscher, Haut wachsen zu lassen, zum Beispiel auf Brandwunden. Unkontrolliertes Wachstum führt aber wiederum zu Krebs.

Andere Firmen setzen deshalb auf Verfahren des sogenannten Tissue Engineering. Sie lassen Zellen mit Hilfe von Nährlösungen und Polymergerüsten in geeignete Formen wachsen. Advanced Tissue Sciences im kalifornischen La Jolla versucht, künstliche Dermis zu produzieren, die untere der beiden Schichten, aus denen die Haut besteht. Sie soll zum Beispiel helfen, Fußgeschwüre bei Diabetikern zu heilen.

Organogenesis in Cambridge ist schon weiter. Das Unternehmen hat die Zulassung zur Vermarktung künstlicher Haut, bestehend aus beiden Schichten – Epidermis und Dermis. Nachbar Genzyme Tissue Repair repariert Knorpel im Knie. Seine Forscher entnehmen dem Patienten Knorpelzellen, vermehren diese in Zellkultur, und injizieren sie zurück. Ärzte wie John Vacanti am Bostoner Children’s Hospital, experimentieren damit, Knorpelzellen auf Polymergerüsten in die Form eines Ohrs wachsen zu lassen.

Doch all diese Methoden dienen nicht der Regeneration im eigentlichen Sinne. Regeneration bedeutet schließlich, daß körpereigene Prozesse aktiv werden, um fehlende Zellen zu ersetzen. Das Blut zum Beispiel regeneriert sich ständig. Was müßte geschehen, um komplexe Organe wie eine Niere oder eine Bauchspeicheldrüse, die Insulin produziert, nachwachsen zu lassen, oder gar ein Bein? Im Embryo hatten die Signalmoleküle schließlich die Fähigkeit, all diese Prozesse auszulösen, warum dann im Erwachsenen nicht mehr? „Es ist eben nicht dasselbe, ein paar Signalmoleküle der Embryonalentwicklung zu kennen oder im Erwachsenen komplexe Organe nachwachsen zu lassen.Wir brauchen dazu unentwickelte Zellen, die auf diese Signalmoleküle reagieren“, sagt Harvard-Professor Doug Melton. Im Laufe der Embryonalentwicklung werden die Zellen immer spezialisierter. Wenn sich die befruchtete Eizelle erst ein paarmal geteilt hat, können die Zellen noch alles bilden: Haut, Knochen, Leber, Haare. Doch dann kommen die Signalmoleküle ins Spiel. Sie sagen den Zellen, was sie werden sollen. Daraufhin verlieren sie ihr unbegrenztes Potential und differenzieren zu bestimmten Zelltypen, zum Beispiel zu einer Hautzelle. Sie können sich dann in der Regel nicht mehr teilen und sich auch nicht in andere Zelltypen umwandeln. Die Organe des erwachsenen Menschen bestehen zum größten Teil aus differenzierten Zellen. Sie können mit den Signalmolekülen der Embryonalentwicklung nichts mehr anfangen. BMP, Hedgehog oder andere Proteine wären wirkungslos. Zur Regeneration eines Organs beim Erwachsenen bedarf es demnach nicht nur der richtigen Signalmoleküle, sondern auch der richtigen Zellen.

„Man glaubt, daß die Teile des Körpers, die sich ständig regenerieren – Haut, Blut, Knochen oder Muskeln -, über solche Stammzellen verfügen“, erklärt Melton. „Allerdings sind nur die Stammzellen des Bluts bisher identifiziert worden“, schränkt er ein. Es gibt aber Hinweise darauf, daß auch in vielen anderen Organen Stammzellen sind – oder Zellen, die ein Leben lang einen stammzellähnlichen Status behalten. Ein Beispiel dafür ist die Leber.

Wenn durch einen Unfall oder eine Krebsoperation ein Teil der Leber verlorengeht – das können bis zu neunzig Prozent sein – ersetzen die anderen Leberzellen den Verlust, bis das Organ genauso groß ist, wie vorher. Dann hören sie von selbst wieder auf zu wachsen. Wer oder was den Leberzellen sagt, wann es reicht, ist den Forschern noch ein Rätsel. Möglicherweise hängt es mit dem Bindegewebe zusammen, das die Leber zusammen mit Signalen des Kreislaufs und des Nervensystems, mit Wachstumsfaktoren und Hormonen in einzelne Lappen strukturiert. Im Tierversuch ist es laut Prof. Jürgen Niessing von der Universität Marburg schon gelungen, in dieses bindegewebige Gerüst einzelne Leberzellen zu transplantieren, die dann wieder zu einer kompletten Leber heranwuchsen.

Harvard-Professor Melton versucht derzeit, Stammzellen in der Bauchspeicheldrüse zu finden. Was geschieht, wenn dies gelingt? In der Nähe des Labors, in dem Yas seinen Mäusen Augen wachsen läßt, finde ich einen Biologen, der die Bildung des Pankreas erforscht: den Briten Chris Wright. Er hat damit offensichtlich soviel Arbeit, daß er zeitweise im Büro kampiert, wie eine zusammengerollte Matratze verrät.

„Hätte man die Stammzellen, könnte man die Signalmoleküle aus der Embryonalentwicklung daran ausprobieren“, erklärt er. Man könnte sehen, zu welchen Zelltypen sie differenzieren und so zum Beispiel Pankreaszellen zur Insulinproduktion gewinnen. Aber ob man eines Tages auch dreidimensionale Organteile im Labor wachsen lassen kann – mit der richtigen Form, mit versorgenden Blutgefäßen -, das weiß heute noch niemand. Dazu ist die Organentstehung im Embryo noch nicht gut genug erforscht. „Wir fangen gerade an zu verstehen, welche Aufgabe einzelne Signalmoleküle haben. Aber ihr Zusammenspiel verstehen wir noch nicht.“

Doch Wright ist optimistisch. „In den letzten 15 Jahren hat es eine Revolution in der Entwicklungsbiologie gegeben. Damals hatte man noch keine Ahnung von den Genen und Molekülen, die solche Prozesse auslösen. Vielleicht findet ja in den nächsten 15 Jahren eine ähnliche Revolution des Wissens statt, und die Regeneration von Organen wird möglich.“

Ansätze dazu gibt es bereits, und zwar wieder bei der Leber. Ihre natürliche Regenerationsfähigkeit versagt bisher bei Organen, die durch und durch vergiftet sind, etwa durch chronischen Alkoholmißbrauch. Bei solchen zirrhotischen Lebern ist auch das Bindegewebe verhärtet und geschrumpft. Eine Transplantation von Leberzellen allein bleibt in einer solchen Umgebung wirkungslos, sie sterben ab. Versetzt man sie aber mit den richtigen Signalmolekülen, dann kann man – zumindest im Tierversuch – die Zellen schon zu einer Art zweiter Leber heranwachsen lassen.

Andere Wissenschaftler gehen ganz andere Wege. Sie suchen weder nach Signalmolekülen in Mäuseembryonen, noch nach Stammzellen in menschlichen Geweben. „Um Regeneration zu verstehen, sollte man die Tiere erforschen, die regenerieren können: Molche zum Beispiel“, sagt Jeremy Brockes, Professor am University College London. Er glaubt nicht, daß es demnächst gelingen könnte, menschliche Arme oder Beine zu regenerieren. „Dazu müssen die Zellen aus verschiedenen Zelltypen – Muskeln, Knochen, Adern, Nerven – eine komplexe Gestalt bilden. Ob das jemals funktioniert, ist fraglich.“

Brockes sucht nach den Molekülen, die die Regeneration von Herzmuskelzellen in Molchen steuern. „Wenn sich herausstellen sollte, daß die Teilungsfähigkeit der Amphibienzellen auf einem einzigen molekularen Signalweg beruht, der in höheren Lebewesen blockiert ist, dann könnte man versuchen, diesen Signalweg im Menschen zu reaktivieren und so vielleicht einen kranken Herzmuskel regenerieren.“

Yas ist unterdessen mit den Augenlinsen seiner Mäuse wenig erfolgreich. Seine Experimente haben gezeigt, daß BMP4 zwar an der Linsenbildung beteiligt ist, aber das entscheidende Molekül ist es wohl nicht. Die Suche geht weiter.

Schwanz wachs nach

„Wenn es darum geht, verlorene Körperteile nachwachsen zu lassen, dann sind Tiere Stümper im Vergleich zu Pflanzen“, sagt Prof. Dieter Hess, Direktor des Instituts für Pflanzenphysiologie an der Universität Hohenheim. Pflanzen haben beinahe überall teilungsfähiges Gewebe. Bricht ein Sturm die Spitze einer Fichte ab, wächst aus der Achselknospe des Zweiges darunter ein Seitentrieb zu einer neuen Spitze heran. Umgekehrt funktioniert es auch: Einzelne Teile bilden den Rest des Körpers neu. So ziehen Gärtner aus Stengel- oder Blattstückchen ganze Zierpflanzen und aus einzelnen Orchideen-Zellen wieder neue Blumen.

Auch unter den Tieren gibt es Nachwuchs-Spezialisten: Trennt man von Regenwürmern oder manchen Seesternen ein Stück ab, bilden beide Teile den fehlenden Rest neu – aus einem Wurm werden zwei. Bei höheren Tieren funktioniert die Regeneration nur noch in eine Richtung. Einer Kakerlake wächst ein verlorenes Bein nach, und eine Eidechse kann bei Gefahr ihren Schwanz abwerfen und neu bilden. Bein und Schwanz vervollständigen sich allerdings nicht mehr zu einer neuen Schabe oder Echse.

„Salamander, Molche und Axolotl sind die Champions der Regeneration unter den höheren Tieren“, urteilt Jeremy Brockes, Professor am University College London. Molche zum Beispiel können Schwanz, Beine, Linse, Netzhaut, Kiefer und sogar Teile des Herzens regenerieren. Dabei „wissen“ die Zellen, wo am Körper sie sind und was sie werden sollen. Ein am Fußgelenk amputiertes Bein regeneriert nur den Fuß, nicht etwa ein Knie.

Warum aber haben Säugetiere diese wundersame Fähigkeit verloren? David Stocum, Professor im amerikanischen Indianapolis, sucht seit 30 Jahren nach einer Antwort. „Möglicherweise ist es die schiere Größe eines Arms oder Beins und die Vielfalt der Gewebe darin, was die natürliche Regeneration zu schwierig macht.“ Diese Schwäche der Natur wollen die Entwicklungsbiologen nicht länger hinnehmen.

Carola Hanisch

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