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Gesundheit+Medizin

DIE PILLE, DIE ZU MIR PASST

Massenmedikamente haben ausgedient. Im Trend liegt die für den Patienten maßgeschneiderte Arznei.

Medikamente wirken im Schnitt nur bei etwa jedem zweiten Patienten. Das hat der Molekularbiologe Brian B. Spear vom US-Pharmaunternehmen Abbot Laboratories bereits 2001 ausgerechnet. Und jeder 17. bis 50. Patient wird mit schweren Nebenwirkungen in ein Krankenhaus eingeliefert. Die Kehrtwende soll jetzt die „personalisierte Medizin“ bringen.

Dabei geht es um maßgeschneiderte Therapien für kleinere Personengruppen mit gemeinsamen Merkmalen. Diese sogenannten Biomarker (siehe Kasten „Gut zu wissen: Biomarker“) sind quasi der „persönliche Fingerabdruck“ der Gruppe. Denn kein Mensch ist wie der andere. Warum sollte dann eine Therapie für jeden gleichermaßen gut sein? Mit einem einfachen Labortest könnte der Arzt vorhersagen, welche Medikamente bei einer Untergruppe, die ein bestimmtes Merkmal aufweist, besonders gut wirken und wenig Nebenwirkungen hervorrufen. Andere Tests könnten verraten, wie wahrscheinlich es für die Patienten ist, eine bestimmte Krankheit zu erleiden und wie diese verlaufen könnte.

Bis vor Kurzem noch krankte „personalisierte Medizin“ daran, dass es schwierig und teuer war, nach Biomarkern zu suchen. Denn neu ist der Ansatz nicht. Schließlich will jeder Arzt die beste Behandlung für den einzelnen Patienten in seiner jeweiligen Situation. „Wir betreiben immer personalisierte Medizin. Ein Krebspatient mit einem Herzinfarkt, Nierenschäden oder anderen schweren Erkrankungen in der Vorgeschichte kann nicht jedes Krebsmedikament bekommen“, sagt der Onkologe Jochen Greiner vom Tumorzentrum am Universitätsklinikum Ulm. Doch seit das menschliche Erbgut 2003 vollständig entschlüsselt wurde und die Technologien, um Biomarker aufzuspüren, immer besser und billiger geworden sind, hat ein „Run“ vor allem auf genetische Biomarker eingesetzt.

Geringe Unterschiede im Erbgut zweier Menschen bestimmen, wie schnell ein Medikament zu seinem Zielort kommt und auch wie gut und wie lange es wirkt (siehe Grafik „Odyssee im Körper“). Zur Jahresmitte 2010 waren bereits für 14 in Deutschland zugelassene Arzneimittel-Wirkstoffe Gen-Tests vor der Behandlung verpflichtend oder wurden vom Hersteller empfohlen, wie der Verband forschender Arzneimittelhersteller (vfa) auf seiner Homepage berichtet. Bei einer weniger günstigen Gen-Ausstattung sollte der Arzt für den Patienten eine alternative Behandlung wählen. Jüngstes Beispiel ist das Medikament „Iressa“ mit dem Wirkstoff Gefitinib. Die europäische Zulassungsbehörde EMEA (jetzt: EMA) hat es im Juli 2009 für die Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebses zugelassen.

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wenn die zelle Wuchert

Ohne Gen-Test wäre der Hersteller Astra-Zeneca mit seinem Produkt fast gescheitert, weil es nicht besser wirkte als ein Scheinpräparat. Das Medikament blockiert einen Empfänger für chemische Wachstumssignale auf der Zelloberfläche, den EGF- Rezeptor. Ist in den entarteten Lungenzellen das Gen dafür verändert, sprechen mehr Patienten auf das Medikament an. In der Zulassungsstudie „Interest“ wirkte es bei 42 Prozent der Patienten mit einer Mutation im EGF-Rezeptor, dagegen nur bei 9 Prozent der Patienten allgemein. In Europa hat jeder zehnte Patient mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs diese „aktivierenden Gen-Veränderungen“ im Rezeptor. Bei ihm sendet der Rezeptor permanent den Befehl „Teilen“ ins Zellinnere, auch wenn kein Wachstumssignal angedockt hat. Die Folge: Die Zelle fängt an zu wuchern. Nur solche Patienten dürfen laut EMA mit Gefitinib therapiert werden.

„Wir führen mittlerweile die Mutations-Analytik bei Lungenkrebs standardmäßig durch. Abhängig davon geben wir dem Patienten dieses Medikament oder nicht“, sagt Greiner. Bei Brustkrebs und Leukämie ist die personalisierte Medizin bisher am weitesten fortgeschritten. Gegen Darmkrebs gibt es ebenfalls personalisierte Medikamente, und jetzt eben auch gegen Lungenkrebs. Laut einer Erhebung, veröffentlicht im Dezember 2009 im Fachmagazin „PloS ONE“, wurden zu Krebs die meisten pharmakogenetischen Studien veröffentlicht, gefolgt von solchen zu neurologischen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie zu Infektionskrankheiten.

Neurowissenschaftler haben da größere Probleme: Das Gehirn ist schwer zugänglich, viele Krankheiten sind daher noch nicht ausreichend aufgeklärt, um Biomarker und personalisierte Medikamente zu entwickeln. Bei der Depression sieht Florian Holsboer, Direktor am Max-Planck-Institut (MPI) für Psychiatrie, ein weiteres Problem: „Die vorhandenen Antidepressiva haben mehr oder weniger den gleichen Wirkmechanismus.“ Selbst wenn der Arzt einen Biomarker hätte, der ihm sagen könnte, ob ein bestimmtes Antidepressivum an seinem Zielort wirkt, würde es ihm wenig nützen, so lange es keine Alternativen gibt. Am MPI in München ging man daher einen anderen Weg. „Wenn wir ein Medikament haben, das in der Dosierung, die der Hersteller empfiehlt, nicht ins Gehirn eintritt, dann kann es auch nicht wirken“, erklärt Holsboer. Die Folgen können fatal sein, denn viele Depressive sind selbstmordgefährdet.

In ihrer 2008 veröffentlichten Arbeit fanden die Wissenschaftler des Instituts heraus, dass manche Menschen auf bestimmte Antidepressiva besser ansprechen, wenn einzelne Buchstaben im DNA-Code des ABCB1-Gens verändert sind. Das Gen ist die Bauanleitung für eine molekulare Pumpe namens P-Glykoprotein, die unter anderem Antidepressiva aus den Zellen der Blut-Hirn-Schranke zurück ins Blut befördert. Die Forscher vermuten, dass die Pumpe durch die Gen-Veränderungen nicht mehr richtig funktioniert und dadurch die Konzentration des Medikaments im Gehirn steigt. Ist dieses Gen bei einem Menschen nicht verändert, muss der Arzt auf ein Depressions-Medikament ausweichen, das von der Pumpe übersehen wird.

Ob ein Medikament in ausreichend großer Menge seinen Wirkort erreicht, hängt auch davon ab, wie schnell der Körper es über die Niere wieder ausscheidet (siehe Grafik: „Odyssee im Körper“). In der Leber müssen Enzyme der Cytochrom-P450-Familie die meisten Medikamente erst zu wasserlöslichen Stoffen abbauen, bevor sie ausgeschieden werden können. Diese Enzyme unterscheiden sich von Mensch zu Mensch und erledigen ihre Aufgabe unterschiedlich schnell. In den USA weist die Zulassungsbehörde FDA darauf hin, dass Menschen mit Gen-Mutationen im Enzym CYP2C9 den Gerinnungshemmer Warfarin schwerer abbauen. Sie vertragen nur eine niedrige Dosis des Medikaments, sonst sterben sie an schweren Blutungen.

Arznei FÜR NISCHEN

Für den Mainzer Ethiker Norbert W. Paul liegen die Vorteile der Biomarker-Tests auf der Hand: „Wenn sie diagnostisch-therapeutische Schrotschüsse vermeiden helfen und außerdem sicher, spezifisch und zuverlässig anwendbar sowie finanzierbar sind, dann spricht gar nichts dagegen.“ Doch die Arzneimittelhersteller müssen auch bereit sein, Medikamente für Nischen zu entwickeln. Schließlich lässt sich an einem Medikament für die Massen auf den ersten Blick mehr verdienen. Trotzdem hat sich der Anteil pharmakogenetischer Begleituntersuchungen bei den Projekten der Arzneimittelhersteller von 2005 bis Mai 2009 auf 36 Prozent mehr als verdoppelt. Das ergab eine Umfrage des vfa unter seinen Mitgliedern.

Mehr Profit vom Patentschutz

Roche, das mit dem Brustkrebsmittel Herceptin eines der ersten „personalisierten“ Medikamente vertreibt, verspricht sich von dem Einsatz der Biomarker eine effektivere Entwicklung von Medikamenten. „Um aussagekräftige Resultate zu erhalten, genügen für eine klinische Studie viel weniger Patienten, wenn wir nur diejenigen aufnehmen, die höchstwahrscheinlich auf eine neue Therapie ansprechen werden“, sagt Unternehmenssprecherin Claudia Schmitt. Das beschleunigt die Medikamenten-Entwicklung. Und je schneller ein Medikament zur Marktreife kommt, desto länger kann ein Arzneimittelhersteller vom Patentschutz profitieren. Roche betont auch die stetig wachsenden Anforderungen an die Wirksamkeit von Medikamenten: „Ein pharmazeutisches Unternehmen kann nur erfolgreich sein, wenn neue Präparate auch eine Zulassung erhalten und auf den Markt kommen.“ Die Chance steigt, wenn ein Medikament in einer Patienten-Untergruppe besser wirkt als in einer gemischten Gruppe.

Das musste auch das Darmstädter Unternehmen Merck erfahren. „ In der Vergangenheit wurden viele Präparate verfrüht verworfen, da es keine Möglichkeit gab, angemessene Patientengruppen zu definieren, die von dem Medikament profitieren“, berichtet Forschungsleiter Bernhard Kirschbaum. Mercks Darmkrebsmittel Erbitux war zunächst nur für Darmkrebs-Patienten zugelassen, bei denen eine Chemotherapie versagt hatte. Seine Wirkungsweise: Es schirmt den EGF-Rezeptor, der auch beim Lungenkrebs eine Rolle spielt, vor Wachstumsfaktoren ab. Im Juli 2008 erhielt Erbitux in der EU eine erweiterte Zulassung. Seither dürfen Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs bereits zu Beginn ihrer Therapie das Medikament bekommen – aber nur, wenn sie keine Mutation in einem Gen mit dem Kürzel KRAS haben. Bei einer KRAS-Mutation verpufft die Wirkung von Erbitux, weil das dem EGF-Rezeptor nachgeschaltete Signalübermittlungs-Protein KRAS in der Zelle dauerhaft eingeschaltet ist. Die Zelle erhält so kontinuierlich das Signal, sich zu teilen – auch dann, wenn sich gar kein Wachstumsfaktor an den Rezeptor gebunden hat. „Wir konnten die Zahl der Patienten, die mit Erbitux behandelt werden dürfen, fast verdoppeln“, sagt Kirschbaum. Der Umsatz des Unternehmens für Erbitux stieg 2008 und 2009 um jeweils etwa 20 Prozent auf 697 Millionen Euro. Erbitux und Herceptin gehören mittlerweile trotz ihres Nischendaseins zu den wenigen Verkaufsschlagern in der personalisierten Medizin.

Manches zahlen die Krankenkassen

Allerdings gibt Kirschbaum zu, dass sich ein Pharmaunternehmen nicht für jede kleine Nische die Entwicklung personalisierter Medikamente finanziell leisten kann. Je kleiner die Patientengruppen werden, desto höher könnten die Kosten der Krankenkassen für genetische Untersuchungen und Nischenpräparate werden. Den Pflichttest für Herceptin beispielsweise bezahlen die Kassen heute schon – in den Krankenhäusern im Rahmen einer Fallpauschale. Andere Tests müssen die Patienten selbst bezahlen. „Personalisierte Medizin ist im Moment ein großes Versprechen“, findet Diedrich Bühler, Referent beim Spitzenverband der gesetzlichen Krankenversicherungen. „Wir verlangen mehr Nachweise über den Nutzen für die Patienten, bevor wir uns mit der Finanzierung beschäftigen.“ Künftig soll eine neue Methode zur Kosten-Nutzen-Bewertung helfen, einen Höchstbetrag festzulegen, bis zu dem die Krankenkassen die Kosten für innovative Therapien übernehmen.

Andererseits führen Befürworter wie der Onkologe Greiner an, dass „personalisierte Medizin langfristig Kosten spart“, weil sie effektiver ist und weniger Nebenwirkungen behandelt werden müssen. Ob die Kostenersparnis oder die Kostensteigerung überwiegt, wird die Zukunft zeigen. Die vom Deutschen Bundestag beauftragten Trendforscher vom Büro für Technikfolgen-Abschätzung (TAB) gaben sich im Juni 2008 jedenfalls überzeugt: „ Individualisierte Medizin wird in rund 20 Jahren das Gesundheitswesen prägen.“ ■

HELMINE BRAITMAIER schreibt seit ihrem Prakti- kum regelmäßig für bdw, am liebsten über komplexe medizinische Themen.

von Helmine Braitmaier

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LESEN

Autobiografie und zugleich Plädoyer für mehr personalisierte Medizin in der Psychiatrie: Florian Holsboer BIOLOGIE FÜR DIE SEELE Mein Weg zur personalisierten Medizin C.H. Beck, München 2009, € 19,90

INTERNET

TAB-Zukunftsreport „Individualisierte Medizin und Gesundheitssystem“, ein ausführlicher Bericht im Auftrag des Deutschen Bundestages (Juni 2008): www.tab.fzk.de/de/projekt/ zusammenfassung/ab126.pdf

„The Case for Personalized Medicine“, Informationen von der Personalized Medicine Coalition (PMC), einem Zusammenschluss von Interessengruppen u.a. aus Industrie und Forschung in den USA (Mai 2009): www.personalizedmedicinecoalition.org/communications/TheCaseforPersonalizedMedicine_5_5_09.pdf

KOMPAKT

· Für eine „personalisierte Medizin“ teilen Ärzte ihre Patienten in kleine Gruppen mit gemeinsamen Merkmalen ein.

· Ein einfacher Labortest sagt dem Arzt, welches Medikament für die Patientengruppe am besten geeignet ist und in welcher Dosierung es eingenommen werden muss.

· Diese Art der Medizin wird sich nur durchsetzen, wenn sie rentabel und finanzierbar ist.

Gut zu wissen: Biomarker

Biomarker sind charakteristische biologische Merkmale, die objektiv gemessen werden können. Sie weisen auf einen normalen oder krankhaften Prozess im Körper hin oder darauf, wie eine bestimmte Person auf eine Therapie anspricht.

Als Biomarker können Gene, Gen-Abschriften, Proteine oder Stoffwechselprodukte dienen, aber auch ganze Zellen, Gewebestrukturen und physikalische Merkmale. Beispielsweise ist die Körpertemperatur ein Biomarker für Fieber, und der Cholesterinspiegel im Blut gibt darüber Auskunft, ob jemand ein erhöhtes Risiko für eine Herz- Kreislauf-Erkrankung hat.

Es gibt krankheitsbezogene Biomarker und arzneimittelbezogene. Die krankheitsbezogenen Biomarker zeigen an, ob ein gesunder Mensch wahrscheinlich erkranken wird, welche Krankheit ein Patient vermutlich hat (Diagnosemarker) oder wie aggressiv eine Krankheit wahrscheinlich verlaufen wird (Prognosemarker). Für bestimmte Arzneimittel gibt es Biomarker, die andeuten, ob die Therapie bei dem betreffenden Menschen wirkt (prädiktiver Marker) oder in welcher Dosis das Medikament eingesetzt werden muss.

ODYSSEE IM KÖRPER

Damit ein Medikament wirken kann, muss es verschiedene Stationen im Körper durchlaufen. Erst am Ziel – hier: eine Krebszelle der Lunge – macht es sich idealerweise an seine spezifische Aufgabe. Die individuelle Gen-Ausstattung des Patienten beeinflusst dabei jede Etappe des langen Weges. Die Stationen im Einzelnen:

1. Nach der Einnahme zerfällt das Medikament im Mund oder Magen-Darm-Trakt. Der Wirkstoff wird frei und gelangt über die Schleimhäute in die Blutbahn.

2. Im Gefäßsystem wird er mit dem Blutstrom über den gesamten Körper verteilt.

3. Weil die Konzentration des Wirkstoffs im Blut höher ist als im umliegenden Gewebe, verlässt er die Blutbahn und tritt ins Gewebe über (hier am Beispiel der Lunge gezeigt).

4. Am Wirkort angekommen, greifen die Medikamente ins biochemische Geschehen ein. Im gezeigten Beispiel blockieren zwei Präparate dasselbe Wachstumssignal innerhalb der Krebszelle auf unterschiedliche Art: „Erbitux“ verhindert, dass der Wachstumsfaktor EGF oder ein anderer Signalstoff an den EGF-Rezeptor in der Zellmembran bindet und ihn aktiviert. „Iressa“ sorgt dafür, dass das Enzym Tyrosinkinase am Rezeptor inaktiv bleibt, indem es die Bindungsstelle für den Energiespender ATP blockiert. So wird kein Wachstumssignal an den Zellkern weitergeleitet.

5. Vor allem in der Leber wandeln Enzyme, zum Beispiel Cytochrom-P-450-Enzyme, fettlösliche Wirkstoffe in wasserlösliche Stoffe um, die der Körper besser ausscheiden kann. Pharmaforscher nutzen diesen Mechanismus auch, um inaktive Medikamentenvorstufen in aktive Substanzen umzuwandeln.

6. Endstation: Die Nieren scheiden mit dem Urin die Arzneistoffe und ihre Stoffwechselprodukte aus. Wie effektiv das geschieht, hängt ebenfalls von den Genen des Patienten ab.

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