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Ersatz-Zellen geben blinden Mäusen das Augenlicht zurück

Mäusenetzhaut
Diese Immunofluoreszenz-Aufnahme zeigt die transplantierten Ersatz-Lichtsinneszellen (grün) in der Mäuseretina. (Bild: Sai Chavala)

Wenn die Lichtsinneszellen der Netzhaut im Auge zerstört sind, wachsen sie nicht mehr nach. Deshalb führen Krankheiten wie die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) oft zur Erblindung. Doch jetzt weckt ein Experiment von US-Forschern Hoffnung: Ihnen ist es gelungen, Hautzellen von Menschen und Mäusen direkt und in relativ kurzer Zeit in Stäbchen umzuwandeln – die für die Hell-Dunkel-Wahrnehmung wichtigen Photorezeptoren der Netzhaut. Eine Transplantation dieser Zellen in die Netzhaut blinder Mäuse gab immerhin knapp der Hälfte der Tiere das Augenlicht zurück: Sie konnten wieder hell und dunkel unterscheiden.

Bei Netzhauterkrankungen wie der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) oder der Retinitis pigmentosa gehen die lichtempfindlichen Zellen der äußeren Retinaschicht nach und zugrunde. Dadurch nimmt die Sehfähigkeit immer weiter ab, bis die Patienten schließlich ihr Augenlicht verlieren. Auch eine nicht behandelte Diabetes kann die Photorezeptoren in der Netzhaut im Laufe der Zeit zerstören. Im Gegensatz zu vielen anderen Zellen und Geweben unseres Körpers können sich die Photorezeptoren der Netzhaut nicht regenerieren, sie wachsen nicht von allein wieder nach. Um Betroffenen dennoch das Augenlicht wiederzugeben, müsste man die Stäbchen und Zapfen daher durch technische oder organische Sinneszellen ersetzen. Es gibt bereits erste Tests mit in die Netzhaut eingepflanzten Chips, aber auch mit Stammzellen wird experimentiert. Dafür versetzen Wissenschaftler ausdifferenzierte Körperzellen zunächst wieder in den Zustand von Stammzellen zurück und bringen diese dann dazu, sich zu Lichtsinneszellen zu entwickeln.

Aus Hautzellen werden Stäbchen

Diese Gewinnung von Ersatz-Netzhautzellen aus Stammzellen ist jedoch extrem zeitaufwändig und kompliziert. Der gesamte Prozess der Reprogrammierung kann sechs Monate dauern, bis man die gewünschten Zellen für eine Transplantation in die Netzhaut erhält. „Das macht diese Methoden zu einer Herausforderung für den praktischen Einsatz in der klinischen Therapie“, erklären Biraj Mahato von der University of North Texas und seine Kollegen. Sie haben deshalb nach einer Methode gesucht, um ausgewachsene Bindegewebszellen der Haut, sogenannte Fibroblasten, direkt, ohne den Umweg über Stammzellen in Photorezeptorzellen umzuwandeln. Ausgangspunkt war eine Kombination von vier chemischen Verbindungen, mit denen Forscher schon in früheren Versuchen Fibroblasten zu Neuronen gemacht hatten. In den Tests von Mahato und seinem Team zeigte sich, dass es möglich ist, Fibroblasten durch diese vier Chemikalien in Kombination mit einer fünften Substanz auch zu stäbchenähnlichen Lichtsinneszellen umzuprogrammieren.

„Dies ist die erste Studie, die zeigt, dass eine Produktion von Photorezeptor-ähnlichen Zellen durch eine direkte chemische Umprogrammierung möglich ist“, sagt Co-Autor Anand Swaroop vom US National Eye Institute in Bethesda. Wie ergänzende Analysen ergaben, ähnelte auch die Genaktivität dieser umgewandelten Zellen denen normaler Lichtsinneszellen: Stäbchen-typische Gene wurden abgelesen, während Fibroblasten-typische Gene herunterreguliert waren. Die direkte Umwandlung gelang den Forschern sowohl mit Fibroblastenzellen von Mäusen als auch mit menschlichen Bindegewebszellen, wie sie berichten. Das gesamte Verfahren bis zum fertigen Photorezeptor habe nur rund zehn Tage gedauert.

Behandelte Mäuse reagieren wieder auf Licht

Die entscheidende Frage aber ist, ob diese in der Petrischale produzierten Lichtsinneszellen auch in der Netzhaut anwachsen und funktionieren. Um das zu testen, transplantierten die Wissenschaftler ihre neugezüchteten Zellen in die Netzhaut von 14 Mäusen, die durch das Ausschalten bestimmter Gene blind sind und keine funktionsfähigen Photorezeptoren in ihrer Netzhaut besitzen. Das Ergebnis: „Sechs der 14 Mäuse zeigten drei bis vier Wochen nach der Transplantationen einen Pupillenreflex schon bei schwachem Licht“, berichten Mahato und seine Kollegen. Dieses unwillkürliche Zusammenziehen der Pupille bei Lichteinfall erfolge nur dann, wenn die Stäbchen in der Netzhaut funktionieren. In einem weiteren Versuch testen die Forscher, ob die Mäuse die für sie normalerweise typische Vorliebe für dunklere Käfigbereiche demonstrierten. Tatsächlich mieden die sechs Tiere, die zuvor auch schon den Pupillenreflex gezeigt hatten, die hellerleuchteten Stellen im Versuchsgehege. Bei unbehandelten blinden Kontrolltieren war dies dagegen nicht der Fall.

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„Diese Ergebnisse liefern den Beweis, dass chemisch induzierte Photorezeptorzellen die Sehfunktion blinder Mäuse wiederherstellen können“, konstatieren die Wissenschaftler. Nähere Untersuchungen ergaben, dass die implantierten Zellen bei den sechs sehenden Mäusen in der Netzhaut angewachsen waren und dass sich auch Nervenverbindungen zu ihnen gebildet hatten. Auch drei Monate nach der Transplantation waren diese neuen Photorezeptoren noch intakt und aktiv, wie Mahato und seine Kollegen berichten. Bei den acht Tieren, bei denen die Behandlung nicht angeschlagen hatte, waren dagegen kaum transplantierte Zellen in der Retina zu finden. Nach Ansicht der Forscher spricht dies dafür, dass ihr Verfahren grundsätzlich dazu geeignet ist, funktionsfähige Ersatzzellen für die Netzhaut zu erzeugen.

Allerdings ist die Erfolgsquote bei der Transplantation noch zu gering und auch die Dichte der angewachsenen Zellen reicht nicht aus, um eine volle Sehfähigkeit wiederherzustellen – bisher können die Mäuse nur hell und dunkle unterscheiden. Bis dieses oder ein ähnliches Verfahren auch beim Menschen eingesetzt werden kann, dürfte daher noch einige Zeit vergehen. Dennoch sehen die Wissenschaftler in ihrem Ansatz eine vielversprechende Methode, um zerstörte Photorezeptoren künftig zu ersetzen. „Wichtig ist auch, dass wir herausgefunden haben, wie diese direkte Umprogrammierung auf zellulärer Ebene abläuft“, erklärt Swaroop. „Diese Erkenntnisse könnten dabei helfen, nicht nur Ersatzzellen für die Netzhaut, sondern auch viele andere Zelltypen zu erzeugen.“

Quelle: Biraj Mahato (University of North Texas, Fort Worth) et al., Nature, doi: 10.1038/s41586-020-2201-4

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