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Gesundheit+Medizin

Hirn-Organoid mit lernfähigem Netzwerk

Hirnorganoid
Bioengineered Neuronal Organoid (BENO) und Vergrößerung seiner neuronalen Netzwerkstruktur (rechts) (Bild: Zafeiriou et al./ Nature Communications 11, 3791)

Das Gehirn ist unser komplexestes Organ – und noch immer erst in Teilen verstanden. Abhilfe schaffen sollen Hirn-Organoide, aus Stammzellen gezüchtete Vorformen des kompletten Organs. Jetzt haben Wissenschaftler erstmals ein solches Hirn-Organoid erzeugt, das sowohl aus Neuronen wie aus Gliazellen besteht und dessen neuronale Aktivität der eines embryonalen menschlichen Gehirns gleicht – inklusive erster Anzeichen einer Lernfähigkeit. Diese sogenannten Bioengineered Neuronal Organoids (BENOs) ermöglichen es damit, neue Einblicke in die Entwicklung des Gehirns zu erlangen, könnten aber auch bei Tests neuer Therapien helfen.

Es besteht aus Milliarden Gehirnzellen, ist flexibel organisiert und seine Funktionen beruhen auf mehr als nur der Summe seiner Teile: Unser Gehirn ist ein faszinierendes und hochkomplexes Organ – und entsprechend schwer zu ergründen. Trotz aller Fortschritte in der Neurowissenschaft, Studien an Tiermodellen und modernen bildgebenden Verfahren sind viele Prozesse und Zusammenhänge in unserem Denkorgan noch immer nicht vollständig verstanden. Forscher suchen daher schon seit geraumer Zeit nach Möglichkeiten, die Entwicklung des menschlichen Gehirns „im Reagenzglas“ nachzubilden. Dafür werden in der Regel menschliche Zellen so reprogrammiert, dass sie in den undifferenzierten Zustand der Stammzellen zurückfallen. Aus diesen Zellen wiederum lassen sich dann durch gezielte Manipulation der Kulturumgebung dreidimensionale Zellansammlungen aus Gehirnzellen züchten, die bereits erste Ansätze der Vernetzung und Funktion zeigen.

Von der Stammzelle zum Organoid

Einen neuen Typ solcher Hirn-Organoide haben nun Forscher um Maria-Patapia Zafeiriou von der Universitätsmedizin Göttingen erzeugt. Ihre Bioengineered Neuronal Organoids (BENOs) entstehen aus humanen induzierten Stammzellen, die durch pharmakologische und elektrische Stimulationen dazu gebracht werden, sowohl Neuronen als auch Gliazellen zu bilden. Letztere bilden das Stützgerüst für die Neuronen und isolieren sie elektrisch gegeneinander, tragen aber über die Ausschüttung von Hirnbotenstoffen wie Glutamat auch zur Weiterleitung von Signalen bei. Vor allem die sternförmig verzweigten Astrozyten unter den Gliazellen sind damit eine wichtige funktionelle Komponente unseres Gehirns. Für höhere Gehirnfunktionen müssen aktivierende und inaktivierende Nervenzellen in direkter Nachbarschaft zu den Gliazellen eng und zugleich dynamisch verschaltet sein. Störungen dieser Verschaltung gelten als mögliche Ursache für die klinischen Symptome neurodegenerativer Erkrankungen.

Bei der Züchtung ihrer Hirn-Organoide konnten Zafeiriou und ihre Kollegen mitverfolgen, wie aus Vorläufern allmählich ein Proto-Hirn aus Neuronen und Gliazellen entstand. Nach acht bis 15 Tagen waren die ersten Marker für neuronale Vorläuferzellen nachweisbar, ab dem 18. Tag zeigten sich die ersten Anzeichen für ausdifferenzierte Neuronen, wie sie berichten Ab dem 50. Tag beobachteten die Forscher dann auch die Biomarker von fertigen Gliazellen. Während der Zellklumpen sich allmählich zu einem Hirn-Organoid formte, begannen sich auch die Neuronen in verschiedene Typen auszudifferenzieren: „Zwischen dem 28. und 60. Tag ließen sich zunehmend Marker für Glutamin-, GABA- und Catecholamin-produzierende Neuronen identifizieren, ebenso Transkripte die mit synaptischer Übertragung und Ionenkanälen verknüpft waren“, berichten die Wissenschaftler. Damit zeigten die BENOs bereits morphologische Eigenschaften des menschlichen Gehirns.

Plastische Reaktionen

Nähere Analysen ergaben, dass die Hirn-Organoide auch in ihrer Funktionalität einer frühen Entwicklungsstufe des menschlichen Gehirns nahekommen. Bei Anregung schütteten die Neuronen Neurotransmitter aus und kommunizierten auch über elektrische Signale. Im Verlauf der Entwicklung bildeten sich erste neuronale Netzwerke aus, in denen die Gehirnzellen miteinander kommunizierten, wie die Forscher berichten. Sogar Anzeichen für eine neuronale Plastizität – die Anpassung der Hirnaktivität an wiederholte Reize, wie sie durch das Lernen erfolgen – konnten Zafeiriou und ihre Kollegen beobachten. „Obgleich wir natürlich weit davon entfernt sind, das menschliche Gehirn in allen seinen Funktionen nachzubilden, sind wir von der Beobachtung zellulärer Prozesse, die für Lernen und Gedächtnisausbildung notwendig sind, in BENOs fasziniert“, sagt Zafeiriou.

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Nach Ansicht der Wissenschaftler könnten ihre Hirn-Organoide damit nicht nur neue Einblicke in die Entwicklung des embryonalen Gehirns geben, sondern eignen sich auch zur Erforschung des Verlusts von Lernfähigkeit und Gedächtnis bei neurodegenerativen Erkrankungen. „Erste Hinweise auf komplexe, physiologische Funktionen in den gezüchteten neuronalen Netzwerken machen uns Hoffnung, künftig degenerative Erkrankungen des zentralen Nervensystems im Labor simulieren zu können“, erklärt Co-Autor Wolfram-Hubertus Zimmermann von der Universitätsmedizin Göttingen. „Aufbauend auf dem zu erwartenden Erkenntnisgewinn ließen sich künftig innovative Therapieverfahren für Erkrankungen wie Parkinson, Epilepsie, Schlaganfall und Demenz entwickeln.“ Parallel dazu könnten solche Hirn-Organoide aber auch zum Testen von Arzneimitteln und Therapien eingesetzt werden oder sogar zur Züchtung von Ersatzgewebe für die Behandlung von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen, so die Forscher.

Quelle: Maria-Patapia Zafeiriou (Universitätsmedizin Göttingen) et al., Nature Communications, doi: 10.1038/s41467-020-17521-w

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