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Mäuse mit zwei Müttern

Maus mit zwei Müttern
Dieses Mäuseweibchen hatte zwei Mütter – und gebar nun selbst gesunde Junge. (Foto: Leyun Wang)

Bei uns Menschen und anderen Säugetieren klappt die Fortpflanzung nur durch Sex: Es wird das Erbgut von Vater und Mutter benötigt, um lebensfähigen Nachwuchs zu produzieren. Doch nun haben chinesische Forscher die Natur ausgetrickst und Mäuse mit zwei Müttern oder aber zwei Vätern erzeugt. Ausgangspunkt war jeweils eine Stammzelle mit einem einfachen Chromosomensatz und eine Ei- oder Samenzelle als zweiter Partner. Damit daraus gesunde Mäusebabys entstehen konnten, mussten die Forscher jedoch das geschlechtsspezifische Muster der Genaktivität im Genom der Stammzelle löschen – was ihnen gelang.

Auf den ersten Blick ist es ganz simpel: Wenn durch die Verschmelzung einer Eizelle mit einem Spermium ein Embryo entsteht, bekommt er die Hälfte seines Erbguts von der Mutter, die andere vom Vater. Rein rechnerisch ließe sich dieser volle Chromosomensatz daher auch durch die Kombination zweier Eizellkerne oder zweier Spermien erreichen. Auch eine parthenogenetische Fortpflanzung ganz ohne Befruchtung wäre theoretisch möglich. Doch bei uns Säugetieren hat die Natur gegen diese Art der uniparentalen Fortpflanzung eine Sperre eingebaut. Die genomische Prägung, auch als genomisches Imprinting bekannt, sorgt dafür, dass bei vielen Genen des Embryo immer nur entweder die väterliche oder mütterliche Variante aktiv sind. Erst durch dieses geschlechtsspezifische und durch Anlagerungen an der DNA gesteuerte Muster der Genaktivität wird die gesunde Entwicklung des Nachwuchses möglich. Kombiniert man dagegen zwei Keimzellen des gleichen Geschlechts, fehlt diese verzahnte Genexpression und es kommt zu Missbildungen und dem Tod des Embryos.

Vor einigen Jahren ist es Forschern erstmals gelungen, die Sperre gegen eine uniparentale Fortpflanzung zu durchbrechen. Sie hatten bei unreifen Eizellen von Mäusen die für die genomische Prägung wichtigen Erbgutregion H19 deaktiviert und so erstmals Mäuse mit zwei Müttern erzeugt. Doch es war nur ein halber Erfolg: „Die so produzierten Mäuse zeigten Fehlbildungen und die Methode selbst ist sehr unpraktisch und schwer anzuwenden“, erklärt Seniorautor Qi Zhou vom Staatlichen Labor für Stammzell- und Reproduktionsforschung in Peking. Zudem war schon damals klar, dass längst nicht alle Genregionen bekannt sind, die die genomische Prägung und damit die Sperre gegen uniparentale Fortpflanzung bei Säugetieren kontrollieren.

Stammzelle plus Eizelle ergibt Maus mit zwei Müttern

Das hat sich jetzt geändert. Zhou und sein Team haben eine neue Methode entwickelt, um Mäuse mit zwei Müttern oder zwei Vätern zu produzieren -und das Problem der Fehlbildungen zu überwinden. Für die Studie erzeugten die Forscher zunächst haploide embryonale Stammzellen eines Mäuseweibchens – Stammzellen mit dem halben Chromosomensatz normaler Körperzellen. „Wir haben festgestellt, dass haploide embryonale Stammzellen den primordialen Keimzellen – den Vorläuferzellen von Ei und Spermium – sehr ähnlich sind“, erklärt Zhou. „Die genomische Prägung, die in den reifen Keimzellen vorhanden ist, ist hier weitgehend gelöscht.“ Unter den wenigen verbliebenen Imprinting-Regionen sind neben H90 noch zwei weitere, die die Forscher in ihren Stammzellen identifizierten und deaktivierten. Die so vorbereiteten weiblichen Stammzellen injizierten sie dann in die Eizelle eines zweiten Mäuseweibchens. Die Stammzelle fungierte so als Ersatz für ein männliches Spermium.

Und tatsächlich: Aus 210 auf diese Weise befruchteten und Mäuseweibchen eingepflanzten Eizellen entwickelten sich 29 lebende Mäusebabys. Alle waren gesund, zeigten keine Fehlbildungen und auch keine Auffälligkeiten im Verhalten oder Wachstum, wie die Forscher berichten. „Überraschenderweise ergaben unsere Transkriptom-Analysen, dass auch die von genomischer Prägung betroffenen Genen völlig normal abgelesen wurden“, so Zhou und seine Kollegen. „Die ‚geprägten‘ Genregionen im Embryo und dessen Gehirn entsprachen denen in normalen Kontrollmäusen.“ Damit war es gelungen, gesunde Mäuse mit zwei biologischen Müttern zu produzieren. Um herauszufinden, ob diese Tiere auch selbst fortpflanzungsfähig waren, kreuzten die Wissenschaftler sie im Erwachsenenalter mit normalen Mäusemännchen. Das Ergebnis: Die Mäuseweibchen mit zwei Müttern erwiesen sich als fruchtbar und gebaren gesunde Jungtiere.

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Erste Mäuse mit zwei Vätern

Würde dies auch mit zwei Vätern funktionieren? Bisherige Versuche waren stets gescheitert und hatten demonstriert, dass der Einfluss der genomischen Prägung bei männlichen Zellen offenbar komplexer und umfassender ist. „Eine Reproduktion mit zwei Vätern, wie sie in der Natur nur von einigen Fischen bekannt ist, ist bisher bei Säugetieren noch nie gelungen“, erklären die Forscher. Für ihr Experiment nutzten sie eine etwas komplexere Variante der schon bei den Mäusen mit zwei Müttern eingesetzten Methode. Sie erzeugten zunächst haploide Stammzellen eines Mäusemännchen und deaktivierten in deren Erbgut sieben Imprinting-Regionen. Diese Stammzellen wurden gemeinsam mit dem Spermium eines zweiten Mäusemännchens in entkernte Eiszellen injiziert. Die daraus entstehenden Mäuseembryos wurden dann „Leihmüttern“ zum Austragen eingepflanzt. Das Ergebnis: Aus zwölf von 477 Versuchen entwickelten sich lebende Mäusejunge. Diese überlebten allerdings nach ihrer Geburt nur zwei Tage, weil offenbar die Effekte der genomischen Prägung nicht vollständig gelöscht worden waren, wie Zhou und sein Team berichten.

Dennoch: Nach Ansicht der Forscher sind ihr Experiment ein Erfolg und ein wichtiger Meilenstein in der Reproduktionsforschung. „Die Erzeugung von Mäusen mit zwei Müttern und zwei Vätern hat gezeigt, dass sich die Barrieren gegen eine uniparentale Fortpflanzung mit dieser Methode durchbrechen lassen“, betonen die Wissenschaftler. „Diese Forschung hat uns gezeigt, was möglich ist.“ Ob allerdings eines Tages auch menschliche Kinder mit zwei Müttern oder zwei Vätern denkbar und machbar sind, bleibt offen. Denn die genomische Prägung ist bei jeder Säugetierart unterschiedlich und die entsprechenden Genregionen müssen jeweils neu identifiziert werden. Hinzu kommt, dass Versuche dieser Art mit menschlichen Embryonen ethisch fragwürdig und in vielen Ländern verboten sind.

Quelle: Zhi-Kun Li (State Key Laboratory of Stem Cell and Reproductive Biology, Chinese Academy of Sciences, Peking) et al., Cell Stem Cell, doi: 10.1016/j.stem.2018.09.004

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