Methusalems Gene - wissenschaft.de
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Methusalems Gene

Wie wird man uralt und bleibt dabei gesund und aktiv? Die Superalten sollen einem internationalen Forscherteam die Antworten liefern.

Wäre das nicht wunderbar: Ein Leben in Gesundheit, alt werden ohne Beschwerden und große Einschränkungen und dann relativ flott und ohne Leiden sterben. Es klingt zwar wie ein Wunschtraum, aber es gibt tatsächlich Menschen mit diesem erfreulichen Schicksal – und sie finden sich besonders häufig unter den extrem Alten. Sie sind die neue Forschungsobjekte der Geronto-Wissenschaftler.

Dort hat sich ein bemerkenswerter Wandel vollzogen. In den Neunzigern gaben vor allem Gen-Bastler den Ton an, die voller Begeisterung bei Würmern und Fliegen Gene ein- oder ausschalteten und so deren Lebensspanne verdoppelten oder verdreifachten. Doch inzwischen finden viele Alternsforscher eine Lebensverlängerung reizlos. „Die Lebenserwartung steigt ja ohnehin für jeden neuen Jahrgang um drei Monate“, sagt Almut Nebel, Leiterin der Forschungsgruppe „Gesundes Altern“ am Universitätsklinikum Kiel. Sie und ihre Kollegen wollen herausfinden, wie man angenehm alt wird. Die passenden Testpersonen sind dabei ausgerechnet über 90- und über 100-Jährige. Denn wie die bisherigen Studien gezeigt haben, besteht diese Altersgruppe nicht aus lange leidenden und dementen Tattergreisen, sondern etwa zu einem Drittel aus Menschen, die bis kurz vor ihrem Tod noch gut beieinander sind und ein aktives Leben führen. „Es gibt sogar Anzeichen, dass die Wahrscheinlichkeit zu sterben bei den Superalten geringer ist als bei den Unterhundertjährigen“, meint James W. Vaupel, Leiter der Langlebigkeitsforschungsgruppe am Max-Planck-Institut für Demografische Forschung in Rostock. Außerdem haben diese Menschen im Schnitt oft weniger Probleme mit ihrer Gesundheit als solche, die 20 Jahre jünger sind. „Das heißt, je älter man wird, umso gesünder war man“, sagt Thomas Perls, Leiter der New England Centenarian Study an der Boston Medical School. Was ist das Geheimnis dieser Menschen?

Antworten darauf versprechen sich die Forscher vor allem von zwei Inseln: Okinawa und Sardinien. Hier wie dort leben überdurchschnittlich viele über 100-Jährige – und das sogar im Vergleich zu ihren Landsleuten, denn Japaner und Italiener sind die langlebigsten Menschen auf der Welt. Die beiden Inseln haben noch einen Vorteil: Die Forscher wissen, dass die Menschen dort wirklich so alt sind, wie es die Papiere sagen – im Gegensatz zu anderen Regionen, die ebenfalls den Ruf haben, Horte der Langlebigkeit zu sein, wie manche Täler im Balkan, Kaukasus oder dem Himalaya. Dort gibt es aber zum Teil bis heute keine Bürokratie, die ein verlässliches Geburts- und Sterberegister führt. Auf Okinawa kommt den Forschern der Expansionsdrang des japanischen Kaiserreichs zu Hilfe. Japan richtete nach der Eroberung des Königreichs Okinawa 1879 eine mustergültige Verwaltung ein, um die Neuerwerbung ans Mutterland zu binden.

Makoto Suzuki, inzwischen emeritierter Professor an der Universität der Ryukyus auf Okinawa, sowie Craig und Bradley Willcox, Anthropologe beziehungsweise Arzt an der University of Hawaii in Honolulu, haben in den letzten Jahren über 700 Superalte interviewt und ihr Blut genetisch untersuchen lassen.

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Das US-japanische Team führt die Rüstigkeit der Insulaner vor allem auf deren Lebensstil zurück:

• Die Superalten haben sich ihr ganzes Leben lang viel bewegt und körperlich gearbeitet. Viele üben sich auch im Alter noch in Karate, der Kampfsportart, die auf Okinawa entstanden ist.

• Sie sind in ihre Gemeinschaft eingebunden.

• Sie haben eine positive Lebenseinstellung.

• Und sie haben sich vor allem von Gemüse ernährt und von kleinen Mengen Fisch.

Als die Forscher aber nicht nur die Qualität, sondern auch die Quantität der Ernährung analysierten, stellten sie fest, dass die alten Insulaner meist leicht unterernährt waren und das auch einen Großteil ihres Lebens gewesen sind. Möglicherweise hat das zu ihrem langen Leben beigetragen – zumindest vermuten das einige Forscher. Verschiedene Arbeitsgruppen haben in den letzten Jahrzehnten Hefezellen, Würmer, Fruchtfliegen, Ratten und andere Tiere auf eine extrem kalorienreduzierte Diät gesetzt. Die Tiere beziehungsweise die Einzeller erhielten gerade so viel Nahrung, dass sie nicht verhungerten. Immer mit dem gleichen Effekt: Die Lebenserwartung stieg – bei Ratten um 40 Prozent, bei Hefezellen sogar um 70 Prozent.

Natürlich kann man solche Versuche nicht in kontrollierten Studien an Menschen durchführen, das wäre unethisch. Aber die Forscher haben Glück: Es gibt disziplinierte Menschen, die zwar nicht am Rande des Verhungerns vegetieren, aber freiwillig aus religiösen Gründen eine strenge Diät halten. Zu ihnen gehören die Siebentagesadventisten. 34 000 dieser Gläubigen aus Kalifornien nahmen an einer Alternsstudie teil. „Das sind Leute, die alle Ratschläge befolgen , die unsere Mütter uns mitgegeben haben“, sagt Perls. Die Adventisten machen regelmäßig körperliche Übungen, halten sich an eine streng vegetarische Diät und essen mehrmals täglich ein paar Nüsse. Der Erfolg ist beeindruckend: Weibliche Adventisten werden 6,1 Jahre älter als die Durchschnittskalifornierin, männliche sogar 9,5 Jahre älter als der Vergleichsmann. Da die Adventisten in vielen Beziehungen ein „ vorbildliches“ Leben führen, ist es schwer zu sagen, was ihre Langlebigkeit verursacht. Liegt es wirklich an der Kalorienzahl – und wenn ja: Was bewirkt sie im menschlichen Körper. Manche Forscher meinen, dass aktive und schlanke Menschen seltener Krankheiten bekommen und deshalb auch länger leben. Andere sind davon überzeugt, dass wenig Nahrung auch wenig Stoffwechsel bedeutet und dass als Folge davon die Produktion von „freien Radikalen“ abnimmt – aggressiven Zwischenprodukten des Stoffwechsels –, die den Körper auf Dauer schädigen. Eine dritte Gruppe vermutet, dass die Extremdiät ein Lebenserhaltungsprogramm aktiviert. Der Körper erhält das Signal, dass er noch nicht richtig gelebt hat, und sich deswegen für später aufheben und langsamer leben soll.

Dieses „Noch-nicht-richtig-leben“ ist allerdings alles andere als angenehm, wie Richard Weindruch von der University of Wisconsin an seinen Rhesusaffen beobachtete. Er ernährt eine Affengruppe normal und hält eine andere unter Extremdiät. Auch wenn die ersten Befunde auf ein längeres Leben unter wenig Kalorien hindeuten, zeigen sich negative Folgen bei den hungernden Tieren: Die Knochen der Diät-Tiere sind mürbe. Aus anderen Labors berichten Wissenschaftler von niedriger Körpertemperatur, Regelproblemen und fehlender Libido. Auf den Menschen übertragen bedeutet dies ein fades Leben: 50 Erwachsenenjahre ständig zu frieren, Hunger und keine Lust auf Sex zu haben, mit der ständigen Gefahr, sich die Knochen zu brechen – und dass nur, um diesen Zustand 20 Extrajahre länger zu ertragen.

Möglicherweise muss das aber nicht sein: Wie Versuche an Fruchtfliegen und Mäusen zeigen, lässt sich der Schutzeffekt durch eine kalorienreduzierte Diät auch nachträglich einschalten. Setzt man Fruchtfliegen für 2 ihrer etwa 30 Lebenstage auf eine solche Diät, sinkt ihre Sterblichkeit auf die von Tieren, die ihr ganzes Leben unter Diät standen.

David Sinclair von der Harvard Medical School in Boston meint, dass es noch einfacher geht. Er hat die extrem kalorienreduzierte Diät an sich selbst ausprobiert – und wieder aufgegeben: „Es war einfach zu hart. Ich habe die Nase voll von dieser Kalorienreduziererei.“ Trotzdem ist er überzeugt, dass sie im Prinzip funktioniert: „Das Hungern löst einen Notruf in den Zellen aus, der sie vor den Folgen des Alterns schützt.“ Sinclair will jetzt einen „falschen Alarm“ ohne Hunger-Notstand auslösen. Für Hefe glaubt er diesen Alarm gefunden zu haben. Es ist die Substanz Resveratrol aus Rotwein, von der manche Forscher annehmen, dass sie für die gesundheitsfördernden Effekte der vergorenen Trauben verantwortlich ist. Der Weinwirkstoff hatte auf die Einzeller den gleichen Stoffwechseleffekt wie lebenslanges Hungern: Er verlängerte ihr Leben ebenfalls um 70 Prozent.

Ob sich ein solcher Schutzeffekt so einfach bei Menschen auslösen lässt, ist unter den Forschern umstritten. Dabei scheint es Menschen zu geben, die ein Schutzprogramm in sich tragen. Es sind die, die sich ihr Lebtag an keine Gesundheitsregeln gehalten haben. Sie haben kaum je einen Arzt besucht, sich um keine Ernährungsratschläge gekümmert oder sogar geraucht. Die nachweislich älteste Frau der Welt, die Französin Jeanne Calment, die im August 1997 im Alter von 122 Jahren starb, hat erst mit 119 Jahren zu rauchen aufgehört. Solche Menschen reizen die Forscher besonders. Was schützt sie gegen Gifte und Krankheiten? Ist es allein ihre Robustheit, die sie vor einem frühen Tod und körperlichem Verfall bewahrt– oder haben sie Gene, die sie langsamer altern lassen?

Tatsächlich verfallen die Körper vieler Superalten langsamer als die anderer Menschen. Beispiel: Eiweißverzuckerung. Im Körper eines Menschen laufen ständig Prozesse ab, die dazu führen, dass Eiweiße mit Zucker behängt werden. AGE-Proteine nennen sie die Forscher. Das ist ein normales Stoffwechselphänomen, durch das die Eiweiße teilweise ihre Funktion einbüßen. Obwohl die meisten Eiweiße ständig erneuert werden, leidet der Körper doch auf die Dauer. Zum Beispiel die Sehnen: Sie sind bei Babys reinweiß, bei Erwachsenen gelblich und bei Alten ockerfarben. Durch die Verzuckerung verlieren sie ihre Elastizität. „Aber die 100-Jährigen scheinen ihre AGE-Proteine gut im Griff zu haben. Das ist eins ihrer Geheimnisse“, sagt Peter Nawroth von der Universität Tübingen. Auch Kaare Christensen, Leiter einer dänischen Zwillingsstudien mit Alten an der Universität von Süddänemark, fand Anzeichen für einen Schutzfaktor: „Im sehr hohen Alter spielen Cholesterinspiegel, Rauchen, Alkoholkonsum und Übergewicht keine Rolle mehr. Wer das nicht aushält, ist sowieso schon vorher gestorben.“

Der spezielle Schutz scheint in den Genen der Menschen zu liegen. Darauf deutet die Verteilung der über 100-jährigen Männer in Italien hin, wie Claudio Franceschi und sein Team von der Universität Bologna herausgefunden haben. In Italien gibt es mehr als 7000 Menschen, die die 100 erreicht haben. Im Norden ist das Verhältnis der superalten Frauen zu Männern 4 zu 1, im Süden 2 zu 1 und unter den Sarden 1 zu 1. Da Frauen von Natur aus langlebiger sind als Männer, scheinen die Männer auf Sardinien einen besonderen genetischen Vorteil zu haben. Dafür spricht auch, „dass Männer, die die 100 erreichen, eine größere Chance haben, geistig und körperlich in gutem Zustand zu bleiben als gleichaltrige Frauen“, sagt Alternsforscher Thomas Perls.

Welche Gene dafür bei Menschen verantwortlich sein könnten, wissen die Forscher erst ansatzweise. Die Experimente mit Tieren, die gentechnisch Richtung Langlebigkeit verändert wurden, zeigen aber eindeutige Trends. Es handelt sich um Gene, die die Aktivität von anderen Genen oder des Stoffwechsels herunterfahren, die für einen besseren Schutz der Erbinformation oder für ein gutes Immunsystem sorgen.

Hier einige Beispiele:

• Das Gen Sir2 verursacht in Hefe „das Schweigen der Gene“. Die Aktivität der Erbinformation wird heruntergefahren. Folge: Die Einzeller leben langsamer.

• Ein genetisch verursachter Ausfall des Insulinrezeptors im Fettgewebe drosselt bei Mäusen den Stoffwechsel und verlängert das Leben um 20 Prozent.

Cynthia Kenyon von der University of California in San Francisco, die Anfang der Neunziger als Erste extrem langlebige Tiere schuf, hat mögliche Schutzfaktoren in ihren mutierten Würmern entdeckt:

• Die Tiere stellen mehr körpereigene Antioxidantien her.

• Sie produzieren Mikroben tötende Proteine und

• sie haben obendrein mehr molekulare Wächter, so genannte Chaperone, die missgestaltete Eiweiße vernichten, bevor diese Schaden anrichten können.

Bei Tieren reicht zum Teil ein einziges verändertes Gen, um die Lebensspanne zu verdoppeln. „Bei Menschen ist dies sehr wahrscheinlich nicht der Fall, denn Menschen sind nicht so einfach gebaut wie Fadenwürmer“, sagt Ralf Baumeister von der Universität Freiburg. Auch Franceschi rechnet mit einem komplexen Ergebnis: „Wir haben bereits einige Paradoxa gefunden. So gibt es bei 100-Jährigen neben Schutzfaktoren auch Risikofaktoren für bestimmte Krankheiten. Das passt eigentlich nur zusammen, wenn wir davon ausgehen, dass manche Gen-Varianten in verschiedenen Phasen des Lebens eine unterschiedliche Rolle spielen.“ Ein Beispiel dafür ist der Wachstumsfaktor IGF-1. Viel IGF-1 erhöht in der Jugend das Krebsrisiko. Bei wem dies aber aufgrund starker anderer Langlebigkeits-Gene keine Rolle spielt, den scheint es im Alter vor Herzkreislauf-Krankheiten zu schützen.

Um die Langlebigkeits-Gene zu finden, vergleichen Forscher Gene von Superalten mit „normalen“ Alten, die typische altersbedingte Erkrankungen wie Alzheimer, Schlaganfall oder Herzkreislauf-Erkrankungen haben. „Eine der wenigen bisher gesicherten genetischen Einflussgrößen der Langlebigkeit ist das Apolipoprotein-E-Gen, kurz ApoE“, sagt Almut Nebel. Die so genannte e4-Variante dieses Gens erhöht das Risiko für die typischen Alterskrankheiten durchschnittlich um das Vier- bis Fünffache, während die e2-Variante das Risiko senkt. „ Dementsprechend haben über 100-Jährige signifikant seltener e4 als der Bevölkerungsdurchschnitt und häufiger e2″, sagt Nebel.

Franceschi hat beobachtet, dass einige Botenstoffe des menschlichen Entzündungssystems, darunter Interleukine und der Tumor-Nekrose-Faktor alpha, bei Hochbetagten weniger aktiv zu sein scheinen als im Bevölkerungsdurchschnitt. Darum leiden sie auch seltener an den typischen Alterserkrankungen wie Alzheimer oder Herzkreislauf-Störungen, die allesamt „chronische Entzündungen auf niedrigem Niveau“ sind, wie der Bologner Forscher erklärt. „Vielleicht“, mutmaßte Franceschi letztes Jahr auf einer Humangenom-Konferenz in Berlin, „liegt der Grund für Langlebigkeit in der genetisch bestimmten Fähigkeit des Körpers begründet, mit molekularem Stress besser umgehen zu können.“ Das könnte auch erklären, warum Männer früher sterben als Frauen: Ihr Entzündungssystem ist im Alter meist aktiver als das der Frauen.

Bisher haben die Forscher nur vermeintliche menschliche Langlebigkeits-Gene und -Faktoren aufgespürt – gesichert ist noch keiner. Um die Geheimnisse der 100-Jährigen aufzudecken, müssen sie noch viel mehr Superalte befragen und deren Gene analysieren.

Mindestens 5600 sollten es sein, wie die Statistiker errechnet haben. Seit letztem Jahr arbeiten darum Franceschi, Nebel und Vaupel mit Kollegen aus elf europäischen Ländern sowie Israel und China in einem groß angelegten Projekt zusammen, das von der EU gefördert wird. Das Projekt GEHA (Genetic of Healthy Aging) wird von Claudio Franceschi geleitet. „Wir brauchen möglichst viele Teilnehmer, weil wir nicht nur die Gene, sondern auch andere Faktoren berücksichtigen müssen“, sagt Franceschi. „Zum Beispiel wo und wie die Menschen leben, mit welchem wirtschaftlichen Status und so weiter. Diese Daten werden wir sammeln und mit den genetischen Befunden und unseren anderen Daten abwägen. Es wird sicher schwierig sein, den Einfluss jedes einzelnen Faktors herauszufiltern.“ ■

Thomas Willke

COMMUNITY

INTERNET

Max-Planck-Institut für Demografische Forschung in Rostock mit vielen Hintergrundinformationen:

www.demogr.mpg.de/

Die Gerontology Research Group stellt die heute lebenden ältesten Menschen der Welt vor:

www.grg.org

Tissue Engineering Lab an der Charité in Berlin:

ctel.tissue-engineering.net/

Centrum für Muskoskeletare Chirurgie (CMC)

www.charite.de/cmcs

Kompetenzzentrum für Biomaterialien an der Universität Ulm:

ufbweb.medizin.uni-ulm.de/biomat/kompetenzzentrum.html

Arbeitsgruppe „Knorpel“ an der Universität Freiburg:

www.ukl.uni-freiburg.de/chi/crg_page.html

Firmen, die Knorpel aus körpereigenen Zellen herstellen:

www.ars-arthro-ag.com

www.codon.de

www.biotissue-tec.com

LESEN

Gut verständliches Handbuch zum Thema Altern:

Manfred Reitz

Prinzip Uhr-Gen

Hirzel 2004, € 18,–

Kontakt

Wer an der Langlebigkeitsstudie teilnehmen möchte und über 95 oder als Zwillingspaar über 90 ist, wende sich bitte an Sonja Börm von der Universität Kiel:

Telefon: 0431| 597–3711

Fax: 0431| 597–3730

E-Mail: geha@mucosa.de

www.mucosa.de/geha

Ohne Titel

Seit etwa 50 Jahren weiss man, dass bei Stoffwechselprozessen aggressive Zwischenstufen entstehen, so genannte reaktive Sauerstoff-Spezies oder Radikale. Diese Substanzen können die Erbinformation und die Zellmembranen beschädigen – und damit sogar ganze Organe. Das brachte manche Ärzte auf die Idee, die Radikale mit ihren chemischen Gegenspielern zu bekämpfen: den Antioxidantien. Das sind Wirkstoffe, die sich aufopfern, um den Radikalen ihre aggressive Wirkung zu nehmen. Ärzte empfahlen Pillen mit antioxidativen Vitaminen, vor allem die Kombination der Vitamine C und E mit Provitamin A.

Diese Hypothese wurde durch die Beobachtung unterstützt, dass Obst und Gemüse vor manchen Krankheiten – darunter Herzkreislauf-Erkrankungen und einigen Krebsarten – zu schützen scheinen und so das Leben verlängern. Obst und Gemüse sind randvoll mit Vitaminen und Antioxidantien. „Inzwischen wurde die Antioxidantien-These aber nuanciert“, schreibt Toren Finkel, Herz-Kreislaufspezialist am US-Gesundheitsforschungszentrum NIH in einem Kommentar des Fachblatts „nature“. Forscher haben entdeckt, dass Körperzellen die Radikale aus eigener Kraft kontrollieren und sie sogar zum Ein- oder Ausschalten von Zellaktivitäten benutzen. Die Zellen scheinen also gut ohne pharmakologische Hilfe klar zu kommen.

Möglicherweise schadet es sogar, diese komplizierten Prozesse beeinflussen zu wollen (bild der wissenschaft 12/2004, „ Fragwürdige Zusätze“). In der Praxis sind A,C und E ebenfalls durchgefallen. Wie mehrere große klinische Studien in den letzten Jahren gezeigt haben, schützen Vitaminpillen nicht vor Krebs und Herzkreislauf-Erkrankungen. Nach einigen Untersuchungen ist das Krankheitsrisiko sogar leicht erhöht.

Ohne Titel

„Suchen Sie sich Vorfahren, die sehr alt geworden sind“, scherzen manche Alternsforscher. Tatsächlich haben Menschen mit langlebigen Vorfahren gute Chancen, gesund sehr alt zu werden. Die Gene sind der wichtigste Einzelfaktor für Langlebigkeit. Ihr Einfluss macht etwa ein Drittel von dem aller Faktoren aus.

Aber auch Menschen ohne hilfreiche Gene können ein hohes Alter erreichen. Diese Tipps helfen dabei:

• Rauchen Sie nicht! Kein anderer Umweltfaktor raubt so viele Lebensjahre und führt zu so frühem körperlichen Verfall.

• Führen Sie ein körperlich und geistig aktives Leben. Das Motto „wer rastet, der rostet“ hat sich bestätigt.

• Leben Sie mit anderen Menschen zusammen. Halten Sie Kontakt mit Ihrer Familie, Partnern und Freunden.

• Essen Sie abwechslungsreich und halten Sie Maß. Vor allem Obst und Gemüse scheinen sich positiv auszuwirken, ebenso Alkohol in Maßen(!). Ob Rotwein dabei wirklich gesünder als Bier oder Weißwein ist, wurde bislang nicht eindeutig geklärt.

Ohne Titel

Der Bundespräsident schickt jedem, der in Deutschland 100 Jahre alt wird, einen Glückwunschbrief. Darüber freuen sich nicht nur die Jubilare, sondern auch die Wissenschaftler am Max-Planck-Institut (MPI) für demografische Forschung in Rostock. Ihnen hilft dieses Erfassungssystem, Informationen zu sammeln über die Alten in unserem Land. „Die Zahl der 100-Jährigen ist in den letzten Jahren drastisch gestiegen“, berichtet MPI-Alternsforscher Heiner Maier. 1994 erhielten 2164 Geburtstagskinder Grüße zum 100sten vom Bundespräsidenten, zehn Jahre später waren es mit 4122 fast doppelt so viele. Und diese Entwicklung wird anhalten, denn pro Jahr steigt die Lebenserwartung in Deutschland um drei Monate. „Die Hälfte aller Mädchen, die heute das Licht der Welt erblicken, wird 100 Jahre alt werden, die Hälfte aller Jungen 95″, nennt Maier die Prognosen.

Ob es für Menschen ein Höchstalter gibt, über das sie nicht hinauskommen, kann bisher niemand sagen. Fest steht, dass nicht nur immer mehr Menschen ein Alter von 100 Jahren erreichen, sondern dass die Superalten auch immer älter werden. In den letzten 20 Jahren ist das Höchstalter von 112 auf 122 Jahre gestiegen.

Heiner Maier erforscht, welchen Einfluss unterschiedliche Lebensbedingungen auf die Lebenserwartung haben. Das „Experiment DDR“ lieferte dafür wertvolle Ergebnisse. Im sozialistischen Teil Deutschlands starben die Menschen früher als im Westen. Nach der Wiedervereinigung haben die Ossis, besonders die Frauen, den Rückstand eingeholt: Sie werden nun fast genauso alt wie ihre westdeutschen Landsleute. Als Gründe führt Maier die verbesserte medizinische Versorgung und bessere materielle Lebensbedingungen an. Und davon profitierten selbst diejenigen, die zur Wende schon 80 oder 90 Jahre auf dem Buckel hatten. Auch ihnen wurden durch den Zusammenbruch des Sozialismus ein paar Jahre mehr geschenkt. Für die Alternsforscher in Rostock ist das ein wichtiges Ergebnis: Selbst in hohem Alter kann die Lebenserwartung steigen, wenn die Lebensbedingungen sich entscheidend verbessern. ubi

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