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Seelische Leiden: verblüffend verwandt

Psychische Krankheiten wie Depression, Schizophrenie und Autismus haben überraschend ähnliche Wurzeln. Das könnte bei Therapien helfen.

Bei Schizophrenie denken die meisten an Wahn und Wut, bei Depression an unsägliche Trauer. Doch so unterschiedlich sind die beiden Erkrankungen gar nicht. Darauf deuten die teils identischen Fragen in der Diagnostik hin: „Leiden Sie unter extremen Gefühlsschwankungen? Unter einem Verlust an Lebensfreude?“, fragt der Arzt und hat dabei verschiedene Diagnosen im Kopf. Denn eine manische Depression und eine Schizophrenie äußern sich beide in extremen Gemütslagen.

Auch die betroffenen Familien lassen eine Verwandtschaft der Störungen erahnen: Ist jemand an einer Schizophrenie erkrankt, leiden die Nachfahren nicht nur daran signifikant häufiger, sondern auch an einer dauerhaften oder manischen Depression (auch bipolare Störung genannt).

Was Psychiater seit Längerem vermuten, wird jetzt offen diskutiert: „Das ist ein wichtiger Durchbruch“, betont Humangenetiker Markus Nöthen von der Universität Bonn. Und er bestätigt: Psy- chische Erkrankungen sind viel enger miteinander verwandt als bisher angenommen. Hinter dieser Erkenntnis stehen die größten Experimente in der Geschichte der psychiatrischen Forschung. Über 300 Wissenschaftler weltweit haben im Nationalen Genomforschungsnetz „MooDs“ das Erbgut von mehr als 75 000 Menschen untersucht, darunter von solchen mit Schizophrenie, Autismus, dauerhafter oder manischer Depression und Aufmerksamkeitsdefizitstörung (ADS).

Hoffnung auf neue Medikamente

Ihre Erkenntnis: Die strikte Trennung in den Diagnosemanualen ist genetisch nicht haltbar. Aus der gleichen Ursache können sich verschiedene Erkrankungen entwickeln. „Wir erwarten, dass dank der genetischen Muster die Diagnostik neu aufgerollt und die Behandlung besser wird“, sagt Nöthen. So leiden viele Schizophrene unter den Nebenwirkungen von Medikamenten. Sie könnten künftig vielleicht besser mit maßgeschneiderten Therapien versorgt werden. Die ersten Krebskranken profitieren bereits heute von diesem Konzept einer solchen personalisierten Medizin (siehe Beitrag „Jeder Krebs ist anders“ ab Seite 18). „Die Pharmaunternehmen haben die Suche nach neuen Arzneien weitgehend eingestellt. Wir können sie wieder ankurbeln“, meint Dan Rujescu von der Psychiatrischen Universitätsklinik München.

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Die Euphorie beruht auch auf zwei aktuellen Studien, veröffentlicht in den Fachjournalen „Nature Genetics“ und „Lancet“ . Beide basieren auf Gen-Informationen von über 170 000 Patienten und Kontrollpersonen, die ein weltweiter Zusammenschluss von über 500 Forschern seit 2007 gesammelt hat. Dieses „Psychiatric Genomics Consortium“ sucht nach den genetischen Wurzeln verschiedener psychischer Erkrankungen.

„Bisher wissen wir wenig über die Ursachen. Die Einteilung erfolgt vor al- lem nach Symptomen“, erklärt Nöthen. Gleichwohl legen frühere Studien an Geschwistern und Zwillingen nahe, dass schwere psychische Erkrankungen wie die Schizophrenie zu einem erheblichen Teil erblich bedingt sind. Das Risiko der Geschwister, ebenfalls zu erkranken, liegt bei zehn Prozent und ist damit zehn Mal so hoch wie in der übrigen Bevölkerung. Bei eineiigen Zwillingen steigt das Risiko gar auf 48 Prozent (siehe Grafik Seite 67). Da liegt es nahe, im Erbgut nach der Schlüsselkomponente für psychische Leiden zu suchen. Dabei fanden die Forscher nicht nur einen, sondern viele Schlüssel, wie das Beispiel Schizophrenie zeigt: „2008 fand man ein Gen, ein Jahr später weitere fünf, dieses Jahr schon dreizehn“, sagt Rujescu. Und jüngst hat das Konsortium, an dem auch seine Arbeitsgruppe beteiligt ist, eine weitere Studie im Fachblatt „Nature“ publiziert, in der 108 Gen-Orte identifiziert wurden, die mit der Entstehung von Schizophrenie in Zusammenhang stehen. Doch jedes einzelne steigert das Risiko nur in geringem bis mäßigem Umfang. „ Deshalb gibt es keinen Gen-Test für Schizophrenie oder Depression“ , erläutert Rujescu.

Gleiche Gene, gleiche Symptome

In Anbetracht der zahlreichen Risiko-Gene erstaunt die neue Erkenntnis der Psychiater umso mehr: Bei verschiedenen psychischen Krankheiten sind oft dieselben Gene beteiligt. Besonders eng verwandt sind Schizophrenie und Depression. „Die Ursachen der beiden Krankheiten sind ähnlicher als gedacht“, sagt auch Sven Cichon, Genetiker an der Universität Basel. Sogar bei so unterschiedlichen Krankheiten wie Autismus und Schizophrenie entdeckten die Forscher identische erbliche Ursachen. Angesichts der Symptome findet Nöthen das durchaus plausibel: „Bei beiden Patientengruppen beobachten wir eine Tendenz zum sozialen Rückzug.“

Auch die Forscher des Genomforschungsnetzes „MooDs“ fanden Erstaunliches, als sie über eine Million variable Stellen im Erbgut der 75 000 Europäer miteinander abglichen. Sie entdeckten elf Regionen im Genom, die mit den psychischen Erkrankungen Autismus, dauerhafte und manische Depression, ADS und Schizophrenie zusammenhängen. Vier dieser Krisenherde traten bei allen fünf Krankheiten in Erscheinung, darunter die Gene CACNA1C und CACNB2. Sie sorgen normalerweise dafür, dass die Kalziumkanäle der Gehirnzellen richtig funktionieren, die wiederum für die reibungslose Kommunikation zwischen den Nervenzellen verantwortlich sind. Inwiefern eine Störung dieser Funktion mit den psychischen Erkrankungen zusammenhängt, ist noch nicht geklärt.

Die Entdeckung der beiden Gene ist von großer Bedeutung, weil bisherige Arzneien gegen Schizophrenie und Depression nicht am Kalziumkanal ansetzen. Unbekanntes Terrain also, das die Pharmaindustrie erkunden kann. Immerhin sind schon Pillen gegen Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf dem Markt, die den Einstrom von Kalzium in einen bestimmten Kalziumionenkanal blockieren. Bei Mäusen wirken diese Stoffe antidepressiv. Bei Patienten mit psychischen Krankheiten sind sie bislang nicht erprobt.

„Oft wissen wir noch nicht, was die Risiko-Gene genau bewirken“ , sagt Nöthen. Einer dieser vielen weißen Flecken ist das NCAN-Gen. Die Wissenschaftler fanden bei Manisch-Depressiven und Schizophrenen überdurchschnittlich oft eine Mutation in diesem Gen. Menschen mit manischen Phasen leiden häufig unter einer inneren Unruhe. Auch Mäuse, bei denen das NCAN-Gen deaktiviert wurde, verhielten sich in Experimenten auffällig unruhig: Sie rannten wild umher und verbuddelten unablässig Kügelchen. Die Tiere suchten zudem das Risiko und wurden leichter drogenabhängig. Gaben die Forscher den Nagern ein bewährtes Antidepressivum auf Basis von Lithium, verhielten sie sich wieder normal.

Finnischer Glücksfall

Manchmal ist die Entdeckung eines neuen Risiko-Gens reiner Zufall. Der Genetiker Aarno Palotie am Institut für Molekularmedizin in Helsinki hatte solches Glück. Er stellte fest: In den dünn besiedelten Gebieten im Nordosten Finnlands erkranken die Bewohner doppelt bis drei Mal so häufig an einer Schizophrenie wie der Durchschnitt im weltweiten Vergleich. Naturkatastrophen haben die Bevölkerung in dieser Gegend immer wieder dezimiert, sodass die heutigen 20 000 Einwohner von nur 40 Familien abstammen. Der Genetiker erklärte sich die häufigen Schizophrenie-Erkrankungen mit einer erblichen Neigung, die bis zu den wenigen gemeinsamen Vorfahren zurückreicht.

Und er lag damit genau richtig: Wie er letztes Jahr herausfand, fehlt das Gen TOP3Beta bei den erkrankten Finnen auffällig oft. Palotie freut sich: „Wir hätten dieses Gen nie gefunden, wenn wir die Hauptstadtbewohner untersucht hätten. Ihr Genpool ist durch stete Durchmischung viel zu heterogen.“

Aufsehen erregte Paloties Entdeckung im Labor von Georg Stoll. Der Würzburger Biochemiker beschäftigt sich ebenfalls mit TOP3Beta und weiß, dass der unmittelbare Nachbar, das Gen FMRP, für autistische Züge bei einer angeborenen geistigen Behinderung verantwortlich ist, dem fragilen X-Syndrom. Stoll erkannte: Schizophrenie und Autismus liegen im genetischen Code bildlich gesprochen nebeneinander – entgegen der Lehrmeinung der Medizin, die beide Störungen als entgegengesetzte Pole betrachtet.

Fest steht: Selbst wenn die „Landkarte“ der Risiko-Gene für Schizophrenie und Autismus auf diese Weise wächst, wird sie keinen Platz in der genetischen Beratung von werdenden Eltern haben. Denn jedes einzelne Gen hat nur einen geringen Einfluss – manchmal sogar gar keinen, etwa bei den sogenannten De-novo-Erkrankungen (siehe Infokasten links „Neu entstanden statt vererbt“).

Drei Arten von Schizophrenie

Die Gen-Karte könnte aber künftig bei der Diagnose und Behandlung psychiatrischer Erkrankungen helfen. „Ab einer kritischen Schwelle von Hundert Risiko-Genen könnte sich die Diagnostik verändern“, skizziert Nöthen. Bei der Schizophrenie wird diese Zahl in diesem Jahr überschritten. Die Bonner Humangenetiker wollen dann untersuchen, ob man die Kranken in Untergruppen einteilen kann – etwa in Schizophrenie vom Typ A, B und C. Die Patienten würden sich im Muster der Risiko-Gene unterscheiden.

Das gegenwärtige Wissen der Forscher deutet darauf hin, dass es eine Gruppe geben könnte, bei der die fürs Immunsystem zuständigen Gene beteiligt sind. Bei einer anderen Gruppe könnten die zum Nervensystem gehörenden Gene involviert sein. „Wenn die Mitglieder der Gruppen unterschiedlich gut auf verschiedene Medikamente ansprechen, wäre das eine wichtige Erkenntnis“, sagt Markus Nöthen.

Über eine Neuklassifikation von Autismus denkt der renommierte Humangenetiker Evan Eichler von der Universität Washington nach. Er mutmaßt, dass rund 250 Gene über ein Dutzend unterschiedliche molekulare Mechanismen in das Krankheitsgeschehen eingreifen. „ Wir könnten die Patienten dann in zwölf Subtypen einteilen.“

Eine originelle Idee wäre, diese Menschen miteinander in Kontakt zu bringen, sodass sie sich im Internet austauschen könnten. Eine Facebook-Gruppe mit derselben Mutation – das wäre eine neue Form der Vernetzung. •

Der Blick ins Genom mischt eine fest gefügte Disziplin auf. Bewegende Zeiten für Psychiater, findet SUSANNE DONNER.

von Susanne Donner

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INTERNET

Informationen über systematische Untersuchungen der molekularen Ursachen bei affektiven und schizophrenen Störungen gibt es beim Nationalen Genomforschungsnetz „MooDs“: www.ngfn-moods.de/

Das „Psychiatric Genomics Consortium“ ist an der Universität von North Carolina angesiedelt (auf Englisch): www.med.unc.edu/pgc

Neu entstanden statt vererbt

Etliche verdächtige Gen-Merkmale für Krankheiten werden gar nicht vererbt. Vielmehr entstehen sie bei der Verschmelzung von Ei- und Samenzelle. Die Genetiker sprechen von De-novo-Mutationen. Besonders anfällig für solche genetischen Neubildungen sind wiederholt auftretende Abschnitte im Erbgut, sogenannte Copy Number Variations. Manche Abfolgen im genetischen Code können darin bis zu 16 Mal vorkommen. In diesen Wiederholungsregionen geht es bei der Zeugung sehr turbulent zu: Überzählige Abschnitte brechen heraus (Deletion) oder rutschen an neue Positionen (Insertion), andere Abschnitte werden verdoppelt (Dup-lifikation). Das heißt: Jeder Mensch trägt nicht nur die Gene von Mutter und Vater in sich, sondern auch völlig neue Erbinformationen. Gewaltige Abschnitte mit einer Größe von Zehntausend bis fünf Millionen Buchstaben im genetischen Code können verglichen mit den Vorfahren fehlen oder überzählig sein. Das hat gravierende Folgen, sagt der renommierte Humangenetiker Evan Eichler von der Universität Washington: Genetisch gesunde Paare können erbkranke Kinder zur Welt bringen, und erbkranke Paare können gesunde Kinder zeugen. Die Wiederholungsregionen sind Brennpunkte vieler Krankheiten. Auch Schizophrenie und Autismus können auf diese Weise ohne elterliche Vorbelastung neu auftreten.

Kompakt

· Bisher werden psychische Krankheiten vor allem nach ihren Symptomen klassifiziert.

· Doch weltweite Studien belegen: Bei etlichen Krankheiten sind die- selben Gene beteiligt.

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