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Gesundheit|Medizin

Zuckende Zellen Herztherapie von morgen

Kölner Wissenschaftler berichten über die Forschung an einer neuen Infarkttherapie, um abgestorbenes Herzgewebe wieder zu beleben. Hoffnungsträger sind embryonale Stammzellen.

Unter dem Mikroskop zuckt es rhythmisch: Ein „embryoid body“, ein kleiner Zellhaufen aus etwa 1000 embryonalen Stammzellen des Menschen, den wir vor gerade einmal vier Tagen aus einzelnen undifferenzierten Zellen in einer Kulturschale zusammengelagert haben. Was da in einer Ecke des künstlich geschaffenen Zellklümpchens so regelmäßig schlägt, sind frühe Herzzellen: Vorläufer unseres muskulären Zentralorgans, der lebenswichtigen Blutpumpe Herz. Direkt neben den Herzzellen bilden sich bereits die ersten kleinen Adern aus – Transportwege für Blutzellen, Nahrung und Sauerstoff.

Herz-Kreislauf-Zellen sind die ersten spezialisierten Zellen, die sich in einem wachsenden Zellaggregat entwickeln. Alles das geschieht im Labor fast ohne unser Zutun. Die Natur selbst zaubert – wie im echten Embryo – aus noch jungen, unentwickelten Alleskönnern Spezialisten für das gemeinschaftliche Großprojekt Organismus. Wie gelingt dieses gigantische Experiment? Woher „ weiß“ eine Zelle, dass sie zu einer Herzzelle oder einer Gefäßzelle werden soll – und nicht zu einer Hautzelle? Wie schafft es der winzige Zellhaufen, sich im Mutterleib zu einem so komplizierten Gebilde wie einem ganzen tierischen oder menschlichen Lebewesen zu organisieren?

Diesen und anderen spannenden Fragen sind wir im Kölner Universitätsinstitut für Neurophysiologie seit vielen Jahren auf der Spur. Ausgehend von der Forschung an Signalketten in Herzzellen befassen wir uns seit 1990 mit embryonalen Stammzellen der Maus, weil man an diesen jungen Zellen fast perfekt die grundlegenden Mechanismen der Zellentwicklung studieren kann. Wir wollen die frühen Herzzellen zur Therapie des Herzinfarktes einsetzen, um damit Ersatzgewebe zu züchten. Es soll nach einer Transplantation die starren Narben eines Infarktes frisch mit Leben erfüllen. Und wir erforschen intensiv die Gene, die bei der frühen Entwicklung von Embryonalzellen eine Rolle spielen. In diesem Zusammenhang koordinieren wir in Köln ein europaweites Forschungsprojekt namens FunGenES (Functional Genomics in engineered Embryonic Stem Cells), bei dem mit ausgefeilten Methoden eine weltweit einzigartige „Gen-Datenbank“ der Zellentwicklung entsteht.

Herzzellen eignen sich besonders gut für Stammzelltherapie, weil einiges im Embryo und im Infarkt-Gebiet sehr ähnlich abläuft: Die ersten Zellen, die in einem Embryo entstehen, sind Herzzellen – aus gutem Grund: Gewebe braucht Sauerstoff und Nährstoffe. Einzelne Zellen in einer Kulturschale können Sauerstoff und Nährstoffe noch über ihre eigene Zellmembran aus der Umgebung beziehen. Je größer und komplexer aber eine Zellansammlung wird, desto weniger kommen die innen liegenden Zellen mit der Außenwelt in Kontakt und desto mehr sind sie auf ein sie versorgendes Transportsystem angewiesen. Deshalb entsteht als Erstes ein Herz-Kreislauf-System. Faszinierenderweise scheint der Hauptreiz zur Entwicklung von Herzzellen gerade in einem Sauerstoffmangel zu liegen. Wird also im Embryo oder im Labor-Zellhaufen die Luft knapp, entwickeln sich automatisch zuerst die kleinen Körperpumpen, die dem Mangel abhelfen.

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Nach einem Herzinfarkt entsteht Narbengewebe, in dem ebenfalls Sauerstoffmangel herrscht. Es gibt also mindestens zwei Faktoren, die embryonale Stammzellen in einer Herzinfarkt-Narbe zu Herzzellen werden lassen: In der Nachbarschaft befinden sich intakte Herzmuskelzellen und es herrscht Sauerstoffmangel.

Von den Patienten, die einen Herzinfarkt überleben, leiden viele für den Rest ihres Lebens an Herzmuskelschwäche, die mit Leistungsabfall, ständiger Atemnot und bleibender Lebensgefahr einhergehen kann. Das Herz kann sich nur sehr beschränkt selber heilen. Sein Gewebe ist stark spezialisiert und hat deshalb seine Teilungsfähigkeit eingebüßt. Hier setzt die Stammzelltherapie an: Sie will mit Verpflanzungen frischer Zellen das untergegangene Gewebe ersetzen.

Doch welche Stammzellen eignen sich für eine Zellersatztherapie beim Herzinfarkt? Embryonale oder adulte, die aus dem Körper des Patienten stammen? Diese Frage wird sehr kontrovers diskutiert. Wir in Köln forschen an beiden Zelltypen, favorisieren aber derzeit embryonale Stammzellen. Trotz der wesentlich strengeren gesetzlichen Auflagen und der viel schwierigeren ethischen Situation (siehe Kasten „Ethische Bedenken“) bieten embryonale Stammzellen entscheidende Vorteile gegenüber den adulten. Neben der einfacheren Vermehrungsmöglichkeit der embryonalen Stammzellen liegt der wichtigste Punkt in dem viel größeren Entwicklungspotenzial dieser Zellen. Embryonale Stammzellen sind eben sehr jung: Sie ähneln kleinen Kindern, denen „die Welt noch offen steht.“ So wie ein kleines Kind – die entsprechende Förderung vorausgesetzt – fast noch alles werden kann (Anwalt, Tiefseetaucher oder Klavierspieler), so kann auch eine embryonale Stammzelle durch entsprechende Förderung noch fast alles werden, das heißt zu jedem der über 200 verschiedenen Zelltypen eines Organismus heranreifen. Dies gelingt einer adulten Stammzelle meist nicht mehr. Sie ist auf ihrem Lebensweg weiter fortgeschritten. Diese Zelle ist vergleichbar mit einem jungen Erwachsenen, der zum Beispiel bereits sein Musikstudium zum Konzertpianisten begonnen hat. Wollte er nun doch lieber Jurist werden, müsste er seine Ausbildung abbrechen, einen anderen Studienzweig wählen und sich völlig umstellen. Etliche Mühen auf seinem bisherigen Weg wären umsonst gewesen, etliche Lernschritte unnütz.

So wie ein kleines Kind verschiedene Entwicklungsmöglichkeiten hat, so hat dies auch eine embryonale Stammzelle. Jede menschliche Zelle besitzt etwa 40 000 Gene – einzelne Baupläne für Eiweißstoffe, die unseren gesamten Körper aufbauen. Wenn sich eine embryonale Stammzelle zu einer Herzzelle entwickelt, werden ganz bestimmte Gene in einer genau festgelegten Reihenfolge nacheinander abgelesen und ganz bestimmte Eiweiße hergestellt. Die Zelle durchläuft auch Zwischenstufen – sie geht „zur Schule“ – , während derer sie andere Eiweiße produziert als zum Schluss ihrer Ausbildung, wenn sie fertig ist. Ihr Weg geht aber nur in eine Richtung, die, wie in dem Beispiel des Kleinkinds, von Natur aus kaum umkehrbar ist. Genau diese Umkehr aber versucht man mit adulten Stammzellen, wenn man sie für die Therapie des Herzinfarktes einsetzen will. Die adulten Stammzellen im Knochenmark haben sich bereits zur Blutbildung entschieden und somit sehr viele Blutbildungs-Eiweiße produziert. Damit sie zu Herzzellen werden können, muss man sie größtenteils umprogrammieren und fast völlig neu ausrichten.

Um die Zellprogrammierung zu erforschen, ist die Entschlüsselung der embryonalen Gen-Funktionen eine der wichtigsten Aufgaben. Denn ohne die genaue Kenntnis der Zuordnung von Genen und Eiweißen, die eine Herzzelle für ihr Funktionieren braucht, lassen sich keine sicheren Therapien starten. Derzeit arbeiten in unserem EU-geförderten Konsortium mehr als zehn hochrangige Forscherteams aus sieben europäischen Ländern fieberhaft an der Entlockung der Geheimnisse, welche Gene welche Eiweiße herstellen, und welche Zelltypen daraus resultieren.

DR. Michael Reppel aus unserem Team hat zusammen mit den Bonner Kollegen Prof. Bernd Fleischmann und Dr. Willi Röll eine eigene Methode entwickelt, um aus embryonalen Stammzellen Herzzellen zu gewinnen und sie in ein Infarktgebiet zu transplantieren. Um Herzzellen gut erkennen zu können, basteln wir mit einem molekularbiologischen Trick als Erstes einen grün leuchtenden Farbstoff in alle Stammzellen ein. Aber nur die Herzzellen sollen ihn später produzieren. Darum koppeln wir das Farbstoff-Gen an ein spezielles Eiweiß-Gen, das nur in Herzzellen vorkommt. Somit sind wir sicher, dass alle grün leuchtenden Zellen Herzzellen sind. Da wir obendrein nur Herzzellen erhalten wollen und keine anderen Zelltypen, bauen wir noch ein weiteres Zusatz-Gen an die beiden bereits vorhandenen „Schalter“ für den grünen Farbstoff und das Herzprotein. Hierbei handelt es sich um ein so genanntes Antibiotika-Resistenz-Gen. Es sorgt dafür, dass die Zellen unempfindlich gegenüber einem Zellgift werden. Kippt man nun das Zellgift über einen „embryoid body“, gehen alle Zellen darin zugrunde – außer den Herzzellen, die ja durch das Resistenz-Gen geschützt sind. Diese Selektionsmethode haben wir in Köln derart verfeinert, dass wir inzwischen zu 99,9 Prozent reine Herzzellen erhalten und keine anderen Gewebetypen. Damit senken wir das Risiko für eine mögliche Tumorbildung nach Transplantationen auf nahezu null. Denn es dürfen keine undifferenzierten Zellen mittransplantiert werden, da diese im Wirtsorganismus zur Entartung neigen – und möglicherweise Krebs verursachen können.

Wie leistungsfähig die aus embryonalen Stammzellen stammenden Zellen sind, zeigt das folgende Experiment: Von unseren grün leuchtenden Herzzellen zogen wir etwa 100 000 Exemplare in eine Spritze und injizierten sie in das Infarktgebiet einer narkotisierten Maus, der wir den Herzinfarkt kurz zuvor mit einer tiefgekühlten Kupferstange künstlich gesetzt haben. Einer anderen betäubten Maus injizieren wir lediglich eine Kochsalzlösung in das gleiche künstlich geschaffene Infarktgebiet, um später Vergleiche ziehen zu können. Nach etwa zwei Wochen schauten wir uns die Mausherzen unter dem Mikroskop an. Und tatsächlich: Bei den Mäusen, denen wir die Herzzellen aus Stammzellen gespritzt hatten, sahen wir leuchtend grüne Bezirke in der Narbenregion. Die künstlich geschaffenen Zellen hatten sich zu großen Teilen in das „schlagende Orchester“ der anderen Zellen eingereiht und unterstützten das geschwächte Herz mit frischer Kraft.

Wir konnten an über 200 Tieren zeigen, dass sich die frühen embryonalen Herzzellen in den bestehenden Gewebeverband einfügen und alle Eigenschaften der erwachsenen Herzzellen haben. Die Mäuse mit Stammzelltransplantation in den Herzinfarkt überlebten länger als die Mäuse, die nur die Kochsalz-Injektion erhalten hatten, und auch die Schlagkraft der Stammzell-Herzen war deutlich besser als die der Kochsalz-Herzen: Ein deutliches Indiz für die Wirksamkeit der Therapie mit embryonalen Stammzellen.

In letzter Zeit hört man aus verschiedenen Instituten zunehmend vermeintliche Sensationsmeldungen über erfolgreich ins menschliche Herz transplantierte adulte Stammzellen aus dem Knochenmark. Der Kardiologe Prof. Bodo Ekkehard Strauer von der Universitätsklinik Düsseldorf etwa spritzt seinen Herzinfarkt-Patienten adulte Knochenmark-Stammzellen in den verletzten Herzmuskel, und hofft, dadurch eine Funktionsverbesserung der geschädigten Pumpe zu erreichen. Er sagt: „Es hat bei allen funktioniert, mehr oder weniger deutlich ausgeprägt.“ Tatsächlich kommt es bei dieser Therapie zu positiven Effekten bei Schlagkraft und Durchblutung, allerdings sind diese insgesamt gering und haben erwiesenermaßen nichts damit zu tun, dass sich die Blutstammzellen in neues Herzgewebe umwandeln.

Dies wurde in den letzten Monaten eindeutig durch drei voneinander unabhängige Studien in den international renommierten Fachblättern Nature und Nature Medicine bewiesen. Die US-Forscherteams um Loren J. Field vom Wells Center for Pediatric Research an der Indiana State University in Indianapolis und Irving L. Weissmann vom Department of Developmental Biology der Stanford University haben adulte Knochenmark-Stammzellen in Infarkt geschädigte Mäuseherzen transplantiert und keinerlei Hinweise für eine Umwandlung der Stammzellen gefunden. Das Gleiche haben Sten Eirik W. Jacobsen von der Lund University in Schweden und wir in Köln zusammen in einer großen Studie gezeigt. Das Fazit war immer dasselbe: Eine Umwandlung der Knochenmark-Stammzellen zu Herzzellen fand nicht statt.

Trotz dieser Fehlschläge behaupten einige Forscher, dass die Umwandlung von adulten Stammzellen in andere Gewebetypen möglich ist. So entdeckte Eva Mezey von den National Institutes of Health in Bethesda in Maryland, USA, Nervenzellen, die sich aus Blutstammzellen entwickelt haben sollen – und das obwohl Nervengewebe einen ganz anderen embryonalen Ursprung hat als Blutgewebe. Das wäre ein hoffnungsvoller Ansatz für Hirngeschädigte oder Querschnittsgelähmte. Allerdings sind die bisherigen Nachweismethoden nicht hundertprozentig sicher, und niemand kennt die genauen Mechanismen, die zu solchen Umprogrammierungen führen. Bis sich das ändert, sollten wir vorsichtig handeln.

Wir machen unsere Experimente an Mäusen, da Menschenversuche mit embryonalen Stammzellen noch viel zu verfrüht sind. Allerdings untersuchen wir sehr wohl parallel menschliche embryonale Stammzellen im „embryoid body“. Dieses künstlich geschaffene Zellaggregat eignet sich sehr gut für Versuche – und kann sich niemals zu einem lebenden Wesen entwickeln. Wir sind eine der wenigen Gruppen, die in Deutschland mit embryonalen Stammzellen des Menschen arbeiten dürfen, und wir haben im August 2004 die erste deutsche Studie mit diesen Zellen veröffentlicht. Darin zeigen wir, dass Herzzellen aus embryonalen Stammzellen des Menschen genauso auf bestimmte Medikamente reagieren wie erwachsene Zellen in einem intakten Menschenherz. Sie haben also die gleiche Physiologie und können die Funktion von Herzzellen übernehmen.

Unser Fernziel ist natürlich die Behandlung des Herzinfarktes beim Menschen. Doch bis wir so weit sind, müssen noch sehr viele Versuche durchgeführt werden, und wir brauchen noch sehr viel mehr Wissen über die genauen Mechanismen der Zellentwicklung und ihre Steuerung. Ob nun embryonale oder doch adulte Stammzellen „ das Rennen“ machen werden, ist zweitrangig. Wichtig ist, dass die Grundlagenforschung in diesem Sektor in Deutschland intensiver unterstützt wird, als es Politiker und Geldgebern bislang für nötig halten, damit wir die Behandlung der Volkskrankheit Herzinfarkt wirklich verbessern können. ■

Dr. Michael Feld, Arzt und Wissenschaftsautor in Köln, hat diesen Beitrag mit Prof. Dr. Jürgen Hescheler (Bild oben) verfasst.

Michael Feld und Jürgen Hescheler

Ohne Titel

Trotz der Probleme bei Heilungsversuchen mit adulten Stammzellen und dem Potenzial embryonaler Stammzellen fordern die Ärzte-Organisationen Marburger Bund und die Bundesärztekammer ein Verbot jeglicher verbrauchender Forschung mit menschlichen embryonalen Zellen. Sie wollen, dass in Zukunft nur noch mit adulten Stammzellen gearbeitet wird. Dahinter stehen rein ethische Kriterien und nicht die Qualität der Forschung. „ Wissenschaftlich gesehen sind die Ergebnisse mit embryonalen Stammzellen zwar ganz interessant“, sagt Dr. Rudolf Henke, Vizevorsitzender des Marburger Bundes, „aber für uns ist auch ein Embryo im frühen Stadium bereits ein Mensch und muss im Zweifel als Person mit Würde und Rechten behandelt werden – und nicht als Biomaterial.“ AF

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