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DIE JÄGER DER KREBSSTAMMZELLEN

Durchbruch in der Krebs-Grundlagenforschung: Eine kleine Schar bösartiger Stammzellen scheint die wirkliche Ursache vieler Tumoren zu sein.

Nur zwei Röntgenbilder – doch zwischen ihnen liegt ein Universum aus Angst, Hoffnung und Leid. Das eine Röntgenbild zeigt einen Tumor in der Lunge. Er ist fast so groß wie ein Handball und reicht von der Spitze bis über die Mitte des rechten Lungenflügels. Auf dem zweiten Bild ist die Geschwulst nicht mehr zu erkennen – als hätten Chemotherapie und Bestrahlung sie eingeschmolzen. Der Patient fasst nach schweren Zeiten neuen Lebensmut. „Doch es wird nicht so bleiben“, warnt der Arzt. Er weiß aus Erfahrung, dass der Tumor wiederkehren wird. Nur wann, das weiß er nicht. Vier Jahre vergehen. Dann ist der Krebs wieder da, böser als zuvor. Kein Medikament, keine Strahlendosis kann ihm mehr etwas anhaben. Der Patient stirbt nach wenigen Wochen. „ Wir haben getan, was wir konnten“, sagt der Arzt, als wolle er sich entschuldigen. „Es ist eine heimtückische Krankheit.“

Die „Heimtücke“ hat Gestalt angenommen: Kleine, sehr seltene Zellen, sogenannte Krebsstammzellen, werden heute von Wissenschaftlern für das Wachstum und erneute Auftreten von Tumoren verantwortlich gemacht. Das bereits vor über 40 Jahren erstmals postulierte Krebsstammzellen-Konzept war zunächst nicht viel mehr als eine vage Idee, eine von vielen Spuren, die Krebsforscher hoffnungsvoll verfolgten und die sich dann doch wieder verloren. Der Verdacht, dass Krebsstammzellen die Keimstätten des Krebsübels sein könnten, hat sich mittlerweile erhärtet und die Krebsforscher in Aufbruchstimmung versetzt. Bei Patienten und ihren Ärzten nährt das neue Verständnis von Krebs die Hoffnung auf neue Therapien. Und die sind dringend erforderlich: Nach wie vor erliegt jeder zweite Patient seinem Krebsleiden.

PRAKTISCH UNSTERBLICH

Was Stammzellen sind, hat sich mittlerweile herumgesprochen. „ Wenn man einmal von Eisbär Knut absieht“, meint der Stammzellforscher Gerd Kempermann, „sind sie die biologischen Objekte mit der größten Medienpräsenz der letzten Jahre.“ Aus den noch unbedarften Alleskönnern geht während der Embryonalentwicklung ein kompletter Organismus mit seinen Zehntausenden von Zelltypen und Billiarden von Zellen hervor. Den Medizinern gelten sie als therapeutische Hoffnung bei Krankheiten wie Multiple Sklerose, Alzheimer, Querschnittslähmung, Schlaganfall und Herzinfarkt (bild der wissenschaft 4/2008, S. 42: „Gut zu wissen: Stammzellen“). Was aber sind Krebsstammzellen?

„Stammzellen und Krebsstammzellen haben viele Eigenschaften gemeinsam“, erklärt Andreas Trumpp, Zellbiologe mit Professorentitel am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg. „Beide können sich aus sich selbst heraus erneuern und sind praktisch unsterblich. Sie tragen charakteristische Signaturen auf ihrer Oberfläche, sie können unterschiedliche Zelltypen aus sich hervorgehen lassen, und sie sind imstande, im Organismus zu wandern.“ Die gleichen Eigenschaften, die Stammzellen zu einem Quell des Lebens machen, lassen Krebsstammzellen zur Quelle des Todes werden. „Eine einzige überlebende Krebsstammzelle reicht aus, um einen Tumor wieder auftreten zu lassen“, sagt Andreas Trumpp.

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Das klingt fatal. Fast so, als müsse man sich abfinden mit den natürlichen Prinzipien von Werden und Vergehen. Was Trumpp sagt, klingt wie eine Bestätigung dessen, was schon die Altvorderen über den Krebs dachten: „Wenn du die Zeichen eines Tumors entdeckst“, rät der Papyrus Edwin Smith um 1500 v.Chr. den Ärzten im alten Ägypten, „dann weißt du, es ist eine Krankheit, um die du dich nicht zu kümmern brauchst – es gibt keine Behandlung.“ Das wäre die definitiv falsche Schlussfolgerung, hält Andreas Trumpp dagegen. Für ihn sind Krebsstammzellen ein wichtiger Schlüssel zum Verständnis der Biologie des Krebses und ein „ganz wesentliches Angriffsziel für Behandlungen, insbesondere für neue Medikamente“. Auch das wurde schon von vielen neuen Ansätzen in der Krebsforschung behauptet. Was Krebsstammzellen zu etwas Besonderem macht, ist, dass sie versprechen, die Tür zu einer neuen therapeutischen Welt aufzustoßen: Krebserkrankungen ließen sich ein für allemal ursächlich heilen, wenn man die Krebsstammzellen vernichten würde. „Einem Unkraut“, vergleicht John Dick, ein Pionier der Krebsstammzellforschung, „kommt man ja auch nicht bei, indem man seine Blätter entfernt. Man muss es schon mitsamt seinen Wurzeln ausreißen.“

MODERNE FAHNDUNGSTECHNIK

Die ersten Hinweise darauf, dass es in Tumoren eine kleine Schar unsterblicher Zellen gibt, die für einen ständigen Nachschub an Krebszellen sorgen, fanden Wissenschaftler bereits in den 1950er- und 1960er-Jahren. Doch die seltenen Zellindividuen entzogen sich zunächst jedem weiteren Zugriff – die dafür erforderlichen Fahndungstechniken waren noch nicht entwickelt (siehe Kasten S. 37, „Genialer Zellsortierer“). Erst Ende der 1990er-Jahre gelang es John Dick, Krebsforscher an der University of Toronto, bei einer Leukämie (Blutkrebs) der Krebsstammzellen habhaft zu werden: Sie trugen die gleichen Oberflächenmerkmale wie ihre normalen „Schwestern“, die sogenannten hämatopoetischen Stammzellen, aus denen die verschiedenen Zellen des Blutes hervorgehen.

Danach erschienen in rascher Folge Berichte von Wissenschaftlern, die Krebsstammzellen nicht nur bei weiteren Blutkrebsarten entdeckt hatten, sondern auch in Tumoren des Dickdarms, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse, ferner in Brust, Leber, Lunge und Hirn. Es bestätigte sich, dass Krebsstammzellen nur schwer aufzufinden sind: Sie stellen oft weniger als ein Prozent der Zellen eines Tumors. „Doch genau diese Zellen sind es, die das Wachstum eines Tumors vorantreiben und ihn langfristig erhalten“, ist Trumpp überzeugt.

WENN DIE CHEMOTHERAPIE VERSAGT

Herkömmliche Behandlungsweisen wie Chemo- oder Strahlentherapie, erläutert Trumpp, können Krebsstammzellen meist nichts anhaben. Sie richten sich gegen Zellen, die sich schnell teilen: Das trifft auf die „normalen“ Krebszellen zu, die die Hauptmasse eines Tumors ausmachen. Krebsstammzellen aber teilen sich nur selten – wie gesunde Stammzellen. So lässt sich erklären, warum klassische Chemotherapeutika oder Bestrahlungen die Tumormasse zwar eindrucksvoll reduzieren können – manchmal verschwindet der Tumor sogar ganz –, die Hauptschuldigen aber oft ungeschoren davonkommen. „Krebsstammzellen vermögen für Wochen, Monate, manchmal sogar für Jahre in einer Art Schlafzustand verharren“, erklärt Trumpp. „Aus Gründen, die wir heute noch nicht genau kennen, werden die Zellen nach dieser Ruhephase wieder aktiv.“ Der Patient erleidet nach vermeintlich erfolgreicher Therapie einen Rückfall.

Die besondere Widerstandskraft von Krebsstammzellen beruht auf weiteren Eigenschaften, die sie mit ihren „guten“ Schwestern, den normalen Stammzellen, gemeinsam haben: Die Natur hat ihre wertvollsten Zellen wegen der außerordentlichen Leistungen, die diese erbringen müssen, mit ebenso außerordentlichen Schutzmechanismen ausgestattet. So verfügt ihre Membran über leistungsfähige Transporter, die Giftstoffe, kaum dass sie in das Innere der Zelle gelangt sind, wieder hinausbefördern. Auch die molekularen Reparaturtrupps, deren Aufgabe es ist, am Erbgut entstandene Defekte zu beheben, arbeiten in Stammzellen besonders exakt und zuverlässig.

Und noch ein drittes Privileg wird Stammzellen zuteil: Der Organismus verwahrt seine zellulären Schätze an besonderen Orten, in sogenannten Stammzellnischen. Die hämatopoetischen Stammzellen des Blutes etwa sitzen gut geschützt in Höhlen im Innern der Knochen. Dort finden sie alles, was ihrem Wohlbefinden dient. Dort empfangen sie auch die Signale, die sie dazu anregen, sich zu teilen und „Vorläuferzellen“ zu produzieren, die sich weiter vermehren und auf ihrem Entwicklungsweg zu Blutzellen mit speziellen Aufgaben heranreifen. „Die Blutstammzellen sind in ihrer Nische im Knochenmark verankert wie ein Schiff im Hafen“, erklärt Andreas Trumpp. Für die Verankerung zuständig sind spezielle Adhäsionsmoleküle. Sie halten die Stammzellen in der Nische, während die Tochterzellen den sicheren Hafen verlassen, im Blutstrom mitschwimmen und dort als Sauerstoff transportierende rote Blutkörperchen oder als Antikörper produzierende weiße Blutzellen ihren Dienst tun.

GEFÄHRLICHE NISCHEN

Kontrolliert werden die Teilung der Stammzellen und der Austritt der Tochterzellen aus der Nische von zwei alten Bekannten der Krebsforscher, den Genen „c-MYC“ und „N-MYC“. Sie liefern die Bauanleitungen für sogenannte Transkriptionsfaktoren, die andere Gene ein- oder ausschalten können. Von c-MYC und N-MYC ist schon lange bekannt, dass sie in Krebszellen überaktiv sind. „ Wir gehen davon aus, dass es in jedem Organ und Gewebe unseres Körpers solche Nischen gibt, in denen Zellen aufbewahrt sind, die im Bedarfsfall aktiviert werden und für zellulären Nachschub sorgen“, erklärt Trumpp. In solchen Nischen können sich auch Krebsstammzellen verstecken.

Welche generelle Bedeutung die Zellaufbewahrungsorte im Krebsgeschehen haben könnten, zeigte kürzlich das Beispiel der Chronisch Myeloischen Leukämie (CML). Diese gut erforschte Blutkrebserkrankung gilt mittlerweile als Paradebeispiel für die praktische Anwendbarkeit des Stammzellenkonzeptes. Die CML kann seit 2001 mit einem neuen Medikament, Imatinib, behandelt werden. Es gilt als der erste Vertreter einer neuen Klasse von Krebsmedikamenten, die nicht wahllos schnell teilende Zellen angreifen, sondern Krebszellen an molekularen Besonderheiten erkennen und gezielt vernichten. Bei der CML ist diese Besonderheit ein Enzym, die BCR-ABL-Tyrosinkinase, die aufgrund von genetischen Veränderungen nur in CML-Krebszellen gebildet wird. Die dadurch bösartig veränderten Stammzellen im Knochenmark bewirken, dass unzählige weiße Blutkörperchen ins Blut austreten und gesunde Blutzellen verdrängen. Unbehandelt geraten die Patienten rasch in eine sogenannte Blastenkrise, an der sie sterben. Imatinib hemmt die BCR-ABL-Tyrosinkinase und kann die Krebserkrankung bei den meisten Patienten zurückdrängen: Selbst die empfindlichsten molekularen Fahndungsmethoden können dann keine im Blut zirkulierenden Krebszellen mehr aufspüren.

DIE INTERFERON-LOCKMETHODE

Heilen kann Imatinib die Erkrankung jedoch nicht. Setzen die Patienten das Medikament ab, erleiden sie innerhalb weniger Wochen einen schweren Rückfall. Die in der Nische im Knochenmark verbliebenen wenigen Krebsstammzellen sind resistent gegen Imatinib und sorgen für Nachschub: Sie entlassen neu gebildete Krebszellen ins Blut. Gäbe es ein Medikament, das die Krebsstammzellen in ihrer Nische erreicht und dort gezielt angreift, würde das zum Stopp des Tumorwachstums führen. Und das hieße nichts weniger als die Heilung der Krebserkrankung. Eine zweite Möglichkeit ist, die Krebsstammzellen aus ihrer Nische herauszulocken. „Auf diese Weise“, erläutert Andreas Trumpp, „ könnte man sie vielleicht doch noch für Krebstherapien empfänglich machen.“ Einen Signalstoff, der die Tumorkeimlinge dazu veranlassen kann, ihren Schutzraum zu verlassen und sich gleichsam freiwillig der Wirkung von Medikamenten preiszugeben, haben Trumpp und seine Mitarbeiter bereits gefunden: Interferon, ein seit Langem bekannter körpereigener Botenstoff.

Eine erstaunliche Beobachtung spricht dafür, dass die Interferon-Lockmethode therapeutischen Erfolg hat: Von Dutzenden an Chronisch Lymphatischer Leukämie erkrankten Patienten, die die Einnahme von Imatinib eingestellt hatten, erlitten nur sechs Patienten keinen Rückfall. Diese sechs kommen bis heute, über zwei Jahre nach dem Therapiestopp, ohne das Medikament aus. Wie sich herausstellte, wurden alle sechs Patienten vor der Verabreichung von Imatinib mit Interferon behandelt.

„Diese Beobachtung legt nahe, dass Interferon die Krebsstammzellen aus ihrer Nische gelockt hat“, interpretiert Trumpp die kürzlich veröffentlichte Studie. Die anschließende Behandlung mit Imatinib könnte die nunmehr schutzlosen Krebsstammzellen eliminiert und die Erkrankung womöglich geheilt haben. In ersten klinischen Studien will der DKFZ-Forscher demnächst bei Leukämiekranken die kurzzeitige Gabe von Interferon mit einer anschließenden Verabreichung von Imatinib prüfen. „In Kooperationen mit der Pharmaindustrie“, ergänzt Trumpp, „planen wir außerdem, neue Wirkstoffe daraufhin zu prüfen, ob sie die Bildung von Metastasen durch Krebsstammzellen verhindern können.“

KEIN WUNDERMITTEL

Bei allen Hoffnungen, die in das Stammzellenkonzept gesetzt werden: Es muss sich erst noch beweisen. Auf jeden Fall steht fest, dass auch aus diesem neuen Ansatz keine einfachen Lösungen – etwa die erhoffte „Pille gegen Krebs“ – hervorgehen werden. Wenn die Überlegungen der Wissenschaftler richtig sind, wird es vielleicht eines Tages unterschiedliche Medikamente geben, die sich gegen die Stammzellen unterschiedlicher Tumorformen richten. Möglicherweise ist auch der Anspruch, Krebs mit Stammzellmedikamenten heilen zu wollen, zu hoch gegriffen, und die Mediziner werden das Arsenal der Waffen gegen Krebs „nur“ erweitern können. Aber das könnte immerhin dazu beitragen, aus Krebs eine langfristig erträgliche Krankheit zu machen. So manch einem Krebspatienten würde diese Aussicht bereits genügen. ■

CLAUDIA EBERHARD-METZGER verfolgt die Fortschritte der Krebsforschung seit vielen Jahren. bdw-Fotogaf VOLKER STEGER inszenierte das Trumpp-Team im Labor.

von Claudia Eberhard-Metzger

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Hervorragende Übersicht über die Stammzellforschung: Gerd Kempermann NEUE ZELLEN BRAUCHT DER MENSCH Die Stammzellforschung und die Revolution der Medizin Piper, München 2008, € 18,–

IN Der NISCHE SCHLÄFT DER KREBS

Ein Tumor, etwa in der Lunge, besteht aus einem Zellhaufen (Bild 1). Darin befinden sich oft Krebsstammzellen (grün), die in besonderer Weise zur Vermehrung befähigt sind. Aus ihnen entwickeln sich über das Stadium der Vorläuferzellen ausgereifte Krebszellen (blau), die die Masse des Tumors ausmachen. Dieser lockt Blutgefäße am, um die Geschwulst mit Blut und dadurch mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen.

Wird der Tumor mit Medikamenten (Chemotherapie) oder Bestrahlung (Radiotherapie) bekämpft, sterben zwar die meisten Krebszellen, die Krebsstammzellen samt ihrer „Nische“, einer Umhüllung aus gesunden Zellen, haben jedoch eine große Chance, die Therapien zu überstehen (Bild 2). In der Krebsstammzellen-nische (vergrößert in Bild 3) herrscht ein sauerstoffarmes Milieu, in dem die Krebsstammzellen in einer Art Winterschlaf verharren. Er macht sie gegen die Chemotherapie resistent. Noch Jahre später können sie von dort über den Blutstrom ausschwärmen und an ganz anderer Stelle, etwa in der Leber, neue Geschwülste erzeugen (Metastasen, Bild 4). Es kann sich aber auch aus der Krebsstammzellennische an gleicher Stelle ein neuer Tumor (ein Rezidiv, Bild 5) entwickeln. Oft geschieht beides.

Wissenschaftler suchen jetzt nach Wegen, um die Krebsstammzellen gezielt zu bekämpfen – etwa indem sie diese „ aufwecken“, um sie für die konventionelle Krebstherapie empfindlich zu machen. Außerdem schneiden sie den Stammzellen die Blutversorgung ab oder hindern sie an der Wanderung durch den Körper.

Wie Krebsstammzellen entstehen, ist nicht genau bekannt. Die Forscher vermuten, dass sie aus normalen Gewebestammzellen hervorgehen, in denen sich genetische Veränderungen angesammelt haben. Auch mutierte Vorläuferzellen von beispielsweise Blut- oder Nervenzellen oder ausdifferenzierte Zellen, die aufgrund genetischer Veränderungen Stammzelleigenschaften zurückerworben haben, könnten der Ursprung von Krebsstammzellen sein.

KOMPAKT

· Tumoren enthalten unsterbliche Krebsstammzellen, die ständig Nachschub an Krebszellen liefern.

· Krebsstammzellen scheinen auch an der Bildung von Metastasen maßgeblich beteiligt zu sein – ebenso wie an neuen Tumoren nach scheinbar erfolgreicher Therapie.

· Ziel der Forscher ist es, neue Medikamente zu entwickeln, die Krebsstammzellen abtöten können.

GENIALER ZELLSORTIERER

Die seltenen Stammzellen zu finden, ist extrem schwierig, zumal sie sehr klein sind und fast nur aus ihrem Kern bestehen, umgeben von einem schmalen Saum aus Zytoplasma. Aber sie tragen Signaturen auf ihrer Oberfläche, an denen man Stammzellen erkennen und anhand derer man sie charakterisieren kann. Dazu erforderlich sind fluoreszierende Proteine mit einer speziellen Struktur, sogenannte monoklonale Antikörper, die sich an die Oberflächenmerkmale der Stammzellen binden. Und ein FACS-Gerät („ Fluorescence-activated Cell Sorter“): Damit lassen sich die Stammzellen aus Zellpopulationen isolieren und automatisch nach bestimmten Oberflächenproteinen sortieren. Das gelingt erstaunlich gut: Das FACS-Gerät zählt die Zellen und legt sie in verschiedenen Töpfchen ab.

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