Die Medizin-Nobelpreisträger 2000 entschlüsselten Signalwege im Gehirn - wissenschaft.de
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Die Medizin-Nobelpreisträger 2000 entschlüsselten Signalwege im Gehirn

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Arvid Carlsson wurde 1923 in Uppsala geboren. Heute ist er emeritierter Professor für Pharmakologie an der Universität Göteborg.
Am 9. Oktober ehrte die Nobelversammlung am Karolinska Institut drei Neurobiologen mit dem Nobelpreis für Physiologie und Medizin: Der Schwede Arvid Carlsson entdeckte das Signalmolekül Dopamin, welches im Gehirn vor allem für die Steuerung von Bewegungen wichtig ist. Auch konnte er zeigen, dass ein Mangel an Dopamin die Symptome bei Parkinson hervorruft. Der Amerikaner Paul Greengard entschlüsselte die molekularen Mechanismen der Kommunikation zwischen Nervenzellen. Der gebürtige Wiener Eric Kandel entdeckte zentrale Moleküle in der Ausbildung des Gedächnisses.

In den 50er Jahren entdeckte Carlsson den Neurotransmitter Dopamin. Die Signalsubstanz ist insbesondere in Hirnregionen konzentriert, die wichtig für willentliche Bewegungen sind – den Basalganglien. In Tierexperimenten konnte Carlsson zeigen, dass Dopamin das zentrale Steuermolekül für Bewegungen ist. Er behandelte Labortiere mit der natürlichen Substanz Reserpin, die die Dopamin-Speicher im Gehirn leert. Die Tiere konnten wie erwartet keine spontanen Bewegungen mehr ausführen. Dann verabreichte Carlsson den Tieren die Substanz L-dopa, die im Gehirn in Dopamin umgewandelt wird. Die Tiere hatten alle Symptome abgelegt und bewegten sich normal.

Carlsson konnte noch nicht wissen, dass er mit L-dopa das wichtigste Medikament gegen Parkinson entdeckt hat. Doch schon damals erinnerten ihn die Symptome der mit Reserpin behandelten Tiere an das Zittern und die steife Haltung von Parkinsonkranken. Tatsächlich fand er, dass Parkinsonpatienten ungewöhnlich tiefe Dopaminspiegel in den Basalganglien haben. L-dopa mildert die Symptome deutlich.

Auch an den Krankheiten Schizophrenie und Depression arbeitete Carlsson. Er zeigte, dass Medikamente gegen Schizophrenie wirken, indem sie die Andockstelle für Dopamin blockieren. Gegen die Volkskrankheit Depression entwickelte er sogenannte Serotonin-Blocker. Die Moleküle verhindern die Aufnahme des Neurotransmitters Serotonin, welcher vorwiegend für die Symptome bei Depression verantwortlich ist.

„Als ich in den 50er Jahren mit meinen Arbeiten begann, sahen für Biochemiker alle Nervenzellen im Gehirn gleich aus,“ erklärte Greengard der Zeitschrift NARSAD Research Newsletter. Das wollte der junge Forscher ändern. Ende der 60er Jahre fand Greengard immer mehr Hinweise, dass sich Nervenzellen vor allem in der Signalübermittlung unterscheiden. Schliesslich identifizierte der Forscher einen Dopamin-Rezeptor, die Andockstelle für den Neurotransmitter Dopamin. Der Rezeptor sitzt in bestimmten Synapsen, Kontaktpunkten zwischen Nervenzellen. Gelangt ein Nervenimpuls ans Ende einer Nervenzelle, zur Synapse, schüttet die Zelle gespeichertes Dopamin aus. Dieses wandert durch den sogenannten synaptischen Spalt zur nachfolgenden Nervenzelle und bindet dort an die Dopamin-Rezeptoren. Die leiten eine biochemische Reaktion ein, die aus dem chemischen Dopaminsignal wieder einen elektrischen Nervenimpuls machen, der durch die Zelle wandert.

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Diese Signalumwandlung machte sich Greencard zum Forschungsschwerpunkt. Über 100 Moleküle in Hirnzellen entdeckte er, die Signale von anderen Nervenzellen analysieren und einen integrierten Nervenimpuls weitersenden. Ein besonders interessantes Beispiel ist DARPP-32. In dem Protein kreuzen sich der Dopamin-Signalweg und jener des Neurotransmitters Glutamat. Dabei leitet DARPP-32 nur das stärkere Signal weiter. Duelliert wird mit Phosphatgruppen, die über den Dopaminweg an DARPP-32 angehängt und über den Glutamatweg wieder gekappt werden. Je nach Ausgang der Phosphatschlacht wirkt DARPP-32 auf unterschiedliche Moleküle, auch auf Ionenkanäle, die geladene Teilchen in die Nervenzelle fliessen lassen und dadurch einen Nervenimpuls auslösen.

Hätte man Kandel bei seinen bahnbrechenden Arbeiten zugeschaut, hätte man ihn nicht für einen Gedächtnisforscher gehalten. Er liess nicht Menschen Gedichte rezitieren. Vor dem Forscher lagen isolierte Nervenzellen aus der Meeresschnecke Aplysia. Versetze Kandel den Tieren einen leichten Elektroschlag, blieben die Schnecken über Minuten hyperängstlich: Bei der leichtesten Berührung zogen sie ihre Kiemen zusammen. Dieses Kurzzeitgedächtnis untersuchte Kandel an den isolierten Nervenzellen. Er entdeckte eine biochemische Kaskade vom Elektroschlag über den Neurotransmitter Serotonin, die die elektrische Kopplung zwischen den Nervenzellen über Minuten verstärkte.

Dann wagte Kandel sich an das Langzeitgedächtnis. Verpasste er Aplysia mehrere Elektroschocks, erinnerten sich die Tiere über Tage daran. Schnell erkannten die Forscher, dass für das Langzeitgedächtnis die Synthese von Proteinen nötig ist. Den Schalter dafür fand Kandel erst 1990. Das Protein CREB1 aktiviert auf die Elektroschocks mehrere Gene und bewirkt die Produktion der entsprechenden Proteine. Fehlt CREB1 in den Neuronen, bildet sich nur ein Kurzzeit-, aber nie ein Langzeitgedächtnis aus. Die Injektion von CREB1 behebt den Schaden.

Doch CREB1 arbeitet nicht nur in Meeresschnecken. Aktivierten die Forscher CREB1 in Fliegen, glänzten die Tiere mit einem „photographischen Gedächtnis“. Auch Mäuse, die den CREB1-Aktivator Rolipram erhielten, übertrumpften ihre „vergesslichen“ Kollegen. Kandel glaubt, dass sich auch das Gedächtnis von Menschen in 10 bis 15 Jahren medikamentös verbessern lässt. Deshalb gründete er die Firma Memory Pharmaceuticals.

Marcel Falk
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