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Neues Opioid-Schmerzmittel ohne Schattenseiten?

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Gegen starke Schmerzen helfen bisher nur Opioide - aber die hemmen die Atmung und machen abhängig (Foto: Jon Schulte/iStock)
Bisher gibt es gegen starke Schmerzen nur eine wirksame Hilfe: Opioide. Doch diese Opium-Verwandten haben schwere Nebenwirkungen, sie können abhängig machen und Atemlähmungen hervorrufen. Jetzt hat ein Forscherteam erstmals einen Wirkstoff entwickelt, der genauso wirkt wie ein Opiat, aber keine seiner Nebenwirkungen hat. Der Clou daran: Die am Computer designte Substanz dockt spezifisch nur am schmerzlindernden Opioid-Rezeptor des Gehirns an.

Dass Opium und die aus ihm abgeleiteten Substanzen besonders gut gegen Schmerzen wirken, wussten unsere Vorfahren schon vor Jahrhunderten. Und noch heute kommt die Medizin nicht ohne solche Opioide wie Fentanyl, Oxycodon und Morphium aus. Sie dienen als Schmerzmittel bei Operationen, lindern starke chronische Schmerzen und erleichtern Krebspatienten im Endstadium ihr Leiden. Inzwischen weiß man, dass diese schmerzlindernde Wirkung zustande kommt, wenn der Wirkstoff an sogenannte mu-Opioid-Rezeptoren in unserem Gehirn und Rückenmark andockt. Diese Bindung löst in den Zellen eine Reaktionskaskade aus, die letztlich die Weiterleitung und Verarbeitung der Schmerzreize unterdrückt. Leider jedoch aktivieren die bisher bekannten Opioide auch weitere molekulare Schaltkreise und diese verursachen eine gefährliche Nebenwirkung der Opioid-Schmerzmittel: die Atemlähmung. Sie ist die häufigste Todesursache nach einer Überdosis von Schmerzmitteln oder Heroin. Weltweit suchen daher Forscher nach einer Opioid-Alternative, die keine der typischen Nebenwirkungen zeigt – und am besten auch nicht abhängig macht.

Aashish Manglik von der Stanford University und seine Kollegen haben gezielt nach einem Molekül gesucht, das an den mu-Opioid-Rezeptor andockt und dabei nur die schmerzhemmende Reaktionskaskade aktiviert. Für ihre Studie durchmusterten sie zunächst mit Computerhilfe mehr als drei Millionen bereits erhältlicher oder leicht herzustellender Moleküle und prüften, ob ihre Struktur eine Bindung an den mu-Rezeptor erlaubt. Bei den potenziell passenden Kandidaten testeten sie zudem, ob bei dieser Anlagerung der zweite, unerwünschte Signalweg mit aktiviert wurde oder nicht. Nach diesem virtuellen Screening blieben noch 23 Wirkstoffkandidaten übrig, von denen sich einer nach Laborversuchen als besonders vielversprechend erwies, wie die Forscher berichten. Durch eine chemische Veränderung optimierten sie die Passform und Stabilität dieser PZM21 getauften Verbindung so weit, dass sie anschließend tausendfach stärker an den Rezeptor band als zuvor. Eine solche feste Bindung ist eine Voraussetzung für eine stabil schmerzhemmende Wirkung.

Effektiv ohne typische Nebenwirkungen 

Nun galt es zu klären, ob dieser neuartige Wirkstoff tatsächlich schmerzhemmend wirkt. Dafür spritzten die Forscher Mäusen entweder das neue PZM21 oder als Vergleichsmittel Morphin und testeten, wie schmerzempfindlich die Pfoten der Tiere auf Hitze reagierten. Das Ergebnis: PZM21 blockierte den Hitzeschmerz ebenso effektiv wie das Morphin – und wirkte sogar etwas schneller, wie Manglik und seine Kollegen berichten. „Gleichzeitig wird PZM21 nur relativ langsam von der Leber der Mäuse verstoffwechselt, dadurch hält die analgetische Wirkung substanziell länger an als bei der maximalen Morphindosis“, so die Forscher. Noch wichtiger aber: Der neue Wirkstoff ruft offenbar keine Atemlähmung hervor. „Während Morphin die Atemfrequenz stark hemmte, war PZM21 nahezu ununterscheidbar von der Kontrolle mit reiner Salzlösung“, berichten die Wissenschaftler. Zudem ergaben die Versuche, dass PZM21 den sogenannten Kappa-Opioid-Rezeptor sogar zu hemmen scheint – und das verhindert Nebenwirkungen wie Übelkeit oder Halluzinationen.

Erste Hinweise sprechen zudem dafür, dass das neuartige Schmerzmittel einen der größten Nachteile der bekannten Opioide nicht besitzt: PZM21 scheint nicht abhängig zu machen. Wenn Mäuse die Wahl haben, sich in einer Versuchskammer eine Dosis Morphin oder in einer anderen nur ein Placebo verabreichen zu lassen, bevorzugen sie schon nach kurzer Zeit das Morphin – nicht anders als menschliche Süchtige auch. Anders dagegen bei PZM21: Sollten sich die Mäuse zwischen dem Wirkstoff und einer Placebo-Lösung entscheiden, besuchten sie nach dem Zufallsprinzip mal die eine, mal die andere Kammer, ohne eine klare Präferenz zu entwickeln. „Noch haben wir damit nicht abschließend bewiesen, dass PZM21 wirklich nicht abhängig macht“, betont Seniorautor Brian Shoichet von der University of California in San Francisco. Denn dafür seien weitere Versuche mit Ratten und Menschen nötig. „Wir haben aber gezeigt, dass zumindest Mäuse nicht besonders motiviert sind, dieses Mittel aktiv aufzusuchen.“ Sollten sich die positiven Eigenschaften dieses neuartigen Wirkstoffs in weiteren Tests bestätigen, könnte er einen echten Fortschritt für die Medizin bedeuten.

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Quelle:

© wissenschaft.de – Nadja Podbregar
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