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SEIN ANTIKÖRPER IST DER HIT

Horst Lindhofer ist ein Star unter den modernen Biopharmazeutika-Entwicklern. In Deutschland kommen die meisten neuen Ideen von kleinen, jungen Firmen.

Im April 2009 war es endlich so weit: Der erste therapeutische Antikörper aus Deutschland bekam die Zulassung als Medikament in der EU – und sein Erfinder musste ein altes Versprechen einlösen. Der Biologe und Ex-Profi-Gitarrist Horst Lindhofer aus München versammelte seine ehemalige Neue-Deutsche-Welle-Band „United Balls“ um sich, und sie spielten wieder ihren alten Hit „Pogo in Togo“ (siehe Kasten „Tanzende Tiere“, Seite 31).

Lindhofers aktueller Hit heißt Removab, und er soll das Leiden von Krebskranken lindern. Der Antikörper ist zur Behandlung des „ malignen Aszites“ zugelassen. Bei manchen Patienten mit Lungen-, Eierstock- oder Magenkrebs im Endstadium sammelt sich Wasser im Bauchraum und bläht ihn auf. Um die Flüssigkeit abzulassen, punktieren die Ärzte den Bauch – eine schmerzhafte Prozedur, bei der außerdem Bakterien in den Körper eindringen können. Removab stoppt das Tumorwachstum so wirksam, dass die Patienten erst sehr viel später punktiert werden müssen. Laufende klinische Tests sollen nun zeigen, ob der Antikörper noch mehr leistet: ob er nicht nur die Lebensqualität der Kranken verbessern, sondern sogar ihr Leben retten kann. Lindhofer hofft, dass Removab dann direkt nach der Operation eingesetzt wird. Er ist sicher: „Unser Antikörper kann Tumorzellen in dieser Situation finden und zerstören.“

NATÜRLICHE PRINZIPIEN GENUTZT

Removab ist nur der Vorreiter einer ganzen Generation von neuartigen Medikamenten. Über 100 Antikörper aus deutscher Forschung sind zurzeit in der klinischen Erprobung oder zur Zulassung angemeldet. Die meisten dieser neuartigen Wirkstoffe sind durch pfiffige Ideen junger Forschungsfirmen entstanden, mit denen sie die Waffen der Natur weiterentwickelt haben. Übrigens: Die Endsilbe „mab“ benutzen alle Pharmafirmen für ihre therapeutischen Antikörper, auch wenn manche dann unter einem anderem Namen in den Handel kommen. „mab“ ist die Abkürzung für die englische Bezeichnung „monoclonal antibodies“, monoklonale Antikörper. Monoklonal heißen sie, weil sie alle von einer geklonten Zelle abstammen und deshalb identisch sind.

Mit den Antikörpern nutzen die Forscher natürliche Abwehrprinzipien. Die Eiweiße sind die Kampfmoleküle des Immunsystems. Sie sind wie ein Y geformt und haben an den beiden kurzen Enden ihre „Kontaktwaffen“. Der Körper produziert nach dem Zufallsprinzip Milliarden von Antikörpern mit verschiedensten dieser Waffen. Entdeckt das Immunsystem ein Bakterium oder eine andere verdächtige Zelle, greifen die Antikörper an. Wenn einer dieser Antikörper sehr gut gegen den Eindringling wirkt, bekommt das Immunsystem eine Rückmeldung und produziert große Menge des erfolgreichen Typs.

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Schaltstellen gesucht

Dieses geniale Prinzip reizt die medizinischen Forscher seit Jahrzehnten, doch sie blieben lange Zeit erfolglos. Bis zum Ende des letzten Jahrhunderts galten Antikörper als unbrauchbar für die Therapie. Die Pharma-Industrie setzte auf „kleine Moleküle“ – Zwerge im Vergleich zu Antikörpern, die 100 Mal größer sein können. Kleine Moleküle waren einfacher zu handhaben und drangen besser zu den Zielorten im Körper vor. Den Durchbruch brachte erst 1998 das Krebsmedikament Herceptin mit dem Antikörper Trastuzumab. Er bekämpft bestimmte Formen von Brustkrebs, bei denen das Krebswachstum durch einen Rezeptor auf der Oberfläche der Tumorzelle angeregt wird: den HER2/neu-Rezeptor. Herceptin, hergestellt von Roche, wirkt nur bei diesem einen Krebstyp, dafür aber sehr effektiv (siehe bild der wissenschaft 10/2010, „Die Pille, die zu mir passt“).

Auch bei den neuen Antikörpern suchen die Forscher im Körper nach Schaltstellen der Krankheit: Enzymen oder Rezeptoren auf Zellen, die Krebszellen zum Wachstum anregen oder Immunzellen Amok laufen lassen. Gegen diese Schalter suchen sie dann passende Antikörper, die verhindern, dass der Schalter aktiv wird, oder die ihn sogar wieder umlegen können, wenn er bereits eingeschaltet ist.

Antikörper scheinen dabei zum Teil sogar effizienter zu sein als die früher bevorzugten „kleinen Moleküle“. Der Vorteil liegt in ihrer Größe. „Sie können große Flächen abdecken. Die meisten Angriffsstellen an krankmachenden Enzymen oder Rezeptoren auf Zellen sind groß. Ein kleines Molekül rutscht oft regelrecht in ein Tal und kann dort nichts ausrichten“, sagt Simon Moroney, der Vorstandsvorsitzende der Antikörper- Firma Morphosys in München. Der Erfolg der Antikörper beruht aber nicht nur auf diesem direkten Stilllegen von Krebs-Schaltern. Die Kampf-Eiweiße können auch zusätzlich Hilfe anfordern. Am langen Ende des Y sitzt der sogenannte Fc-Teil. Er signalisiert dem Immunsystem, dass das, was sich am anderen Ende des Antikörpers befindet, gefährlich ist und vernichtet werden sollte.

Die Elite-Killer

Lindhofer und sein Team von der Forschungsfirma Trion im Münchner Biotech-Stadtteil Martinsried verliehen ihren Wirkstoffen noch einen zusätzlichen Verstärker. Bei ihnen sind die beiden Kontakt-Waffen an den kurzen Y-Enden nicht identisch: Nur eine ist gegen Krebszellen gerichtet, die andere heftet sich an T-Zellen und „zieht“ sie so direkt zum Tumor, den sie vernichten sollen. T-Zellen bilden die Elitekiller-Einheit des Immunsystems. Sie stechen ihre Gegner mit molekularen Messern ab oder treiben sie in den Zell-Selbstmord. Und sie rufen weitere Verstärkung herbei. Die trifunktionalen Antikörper sind deshalb über 1000 Mal effektiver im Zerstören von Krebszellen als die entsprechenden Ausgangsmoleküle.

Für diese Leistung wurden Lindhofer und sein Team 2009 auf der Biotechnica in Hannover für den European Biotechnica Award nominiert, den Oskar der Branche. Der Preis selbst ging an eine andere Antikörper-Firma, die Schweizer NovImmune, für Immun-Medikamente gegen Morbus Crohn, Diabetes-1 und andere entzündliche Erkrankungen. Auch 2010 erhielt eine Antikörper-Schmiede den Preis: die belgische Forschungsfirma Galápagos, die eine der größten Produkt-Pipelines in Europa hat.

Während des Biotech-Hypes der 1990er-Jahre galten Jungfirmen, die ein eigenes Medikament entwickeln wollten, als heißer Tipp für Investoren. „Unternehmen, die dagegen eine neue Forschungs- und Entwicklungsmethode, eine sogenannte Plattform, hatten, mit der man neuartige Medikamente entwickeln kann, waren eher verpönt“ , sagt Holger N. Reithinger von der Investmentfirma Global Life Sciences Venture.

Allianz geschmiedet

Heute sieht die Situation völlig anders aus. Die meisten kleinen Medikamenten-Entwickler sind entweder pleite oder wurden von einem Großen geschluckt. Auch die Antikörper-Firma Trion von Horst Lindhofer hat nur dank einer „strategischen Allianz“ überlebt – und hatte schließlich Erfolg: Die Forschungen förderte die Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, und die klinischen Studien übernahm die Fresenius Biotech GmbH, die den neuen Antikörper nun vermarktet. „Das ist der generelle Trend“, sagt Simon Moroney von Morphosys. „Die Kleinen liefern die Ideen, und die großen Firmen konzentrieren sich auf klinische Tests und Vermarktung.“

Seine Firma ist die erfolgreichste deutsche „Plattform-Firma“ für therapeutische Antikörper. Ihre Spezialität ist das Design von humanen Antikörpern. Eine der größten Schwierigkeiten bei der frühen Antikörpertherapie waren bislang Abstoßungsreaktionen. Antikörper wurden in Tieren gewonnen, indem man zum Beispiel Ratten Teile von menschlichen Krebszellen injizierte. Die Ratten entwickelten dagegen Antikörper, und aus den Immunzellen der Nager entwickelten die Biotechniker Antikörper produzierende Zellen, die sich in Zellkulturen vermehren ließen. Das Problem: Wenn man die so gewonnenen Eiweiße einem Menschen injizierte, erkannte dessen Immunsystem sie als fremd und bildete Antikörper gegen die Antikörper, die ihm eigentlich helfen sollten.

ANTIKÖRPER VERMENSCHLICHT

Die Gentechnik brachte die Lösung: Mit ihrer Hilfe wurden die Antikörper immer menschlicher. Herceptin ist solch ein „ humanisierter Antikörper“, der kaum noch Abstoßungsreaktionen hervorruft. Die Morphosys-Forscher gehen noch einen Schritt weiter: Sie arbeiten mit rein menschlichen Immun-Eiweißen. Zu diesem Zweck haben sie aus der Gen-Information für menschliche Antikörper eine Bibliothek mit Millionen verschiedenster Antikörper angelegt.

Die Daten befinden sich jedoch nicht in Büchern, sondern in Viren, die Bakterien infizieren können. Diese sogenannten Phagen sind für Menschen völlig harmlos. Infiziert man jedoch Bakterien mit ihnen, dann zwingen sie die Mikroben, den Antikörper zu produzieren, dessen Gen-Informationen die Phagen in sich tragen. Mit einfachen Tests können die Biotechniker herausfinden, welche Mikroben Antikörper gegen krankmachende Bio-Moleküle herstellen. Diese Bakterien werden vermehrt und die Phagen-Gene mit der wertvollen Antikörper-DNA herausgeholt. Aus diesem Gen-Rohling designen dann die Forscher ein Antikörper-Medikament. Die Idee hat viele Pharma-Firmen überzeugt. Sie kauften von Morphosys Lizenzen für eigene Forschungen oder gaben die Studien gleich bei den Münchnern in Auftrag. „So kann man schwarze Zahlen schreiben, ohne ein eigenes Medikament zu haben“, sagt Moroney. „Inzwischen haben wir Partnerschaften mit 11 der 20 weltweit führenden Pharmafirmen, darunter Novartis und Pfizer.“ Bislang werden alle therapeutischen Antikörper in Tierzellen hergestellt, zum Beispiel in den „CHO-Zellen“, die in den 1960er-Jahren aus den Eierstöcken Chinesischer Streifenhamster (CHO, abgekürzt von Chinese Hamster Ovary) gewonnen wurden. Die größten Anlagen Europas für solche Zellkulturen stehen in Deutschland, das nach den USA der weltgrößte Produzent für Biopharmazeutika ist. Drei riesige Produktionsanlagen in Biberach (Boehringer Ingelheim), Penzberg (Roche) und Frankfurt am Main (Sanofi-Aventis) verfügen über 97 Prozent der deutschen Produktionskapazität von 675 000 Litern. Die USA hatten bei der letzten Erhebung im Jahr 2009 fast die doppelte Kapazi- tät: 1,2 Millionen Liter. Auf Platz 3 lag Indien mit 130 000 Litern.

AUF MOOS GESETZT

Tierische Zellen sind allerdings sehr empfindlich. Sie brauchen eine ausgeklügelte Ernährung. Viren, Pilze und Bakterien bedrohen sie ständig. Außerdem müssen die Kulturzellen Krebszellen sein, sonst würden sie sich nicht ständig vermehren. Aber Krebszellen haben ein instabiles Genom. Man weiß nie genau, wohin sie sich entwickeln, und muss gut auf sie aufpassen. Die sorgfältige Pflege fordert ihren Preis: Antikörper-Therapien gegen Krebs kosten mehrere Zehntausend Euro pro Jahr.

Diesen Preis wollen die Mitarbeiter der kleinen Biotech-Firma Greenovation in Heilbronn mit ihrer Plattform-Technologie senken. Sie haben ein völlig neues und ziemlich exotisches Produktionssystem für Antikörper entwickelt: Mooszellen, genauer: Zellen des Kleinen Blasenmützenmooses (Physcomitrella patens). „ Mooszellen haben viele Vorteile“, sagt der Biologe Gilbert Gorr, wissenschaftlicher Berater und bis vor Kurzem Forschungsleiter der 1999 gegründeten Firma. „Sie sind einfach zu kultivieren, zuverlässig und kostengünstig. Sie brauchen eigentlich nur Wasser, Mineralien und Licht zum Wachsen. Und: Es gibt keine Pflanzenviren, die auf den Menschen übertragbar sind.“

Außerdem lassen sich Mooszellen genetisch einfach manipulieren. Im Gegensatz zu höheren Pflanzen und auch zum Menschen haben Moose nur einen einfachen Chromosomen-Satz. Wenn die Forscher die Gen-Information für einen speziellen Antikörper in Mooszellen einbauen, können sie die Zellen anschließend sofort benutzen. Sie müssen die Pflanzen nicht erst kreuzen, wie es bei Tabakpflanzen nötig wäre, die ebenfalls als Biopharma-Produzenten genutzt werden. Die Mooszellen wachsen als freischwimmende Zellen in Biofermentern und geben die Antikörper in die Nährlösung ab. Die Biotechniker können sie dann relativ einfach herausfischen und reinigen.

Überraschenderweise lassen sich humane Antikörper im Kleinen Blasenmützenmoos besonders gut produzieren. Das liegt an der Zuckerhülle der Antikörper. Die Eiweiße höherer Lebewesen tragen auf der Außenseite ganz spezielle Zucker, die sozusagen das Feintuning des Proteins übernehmen. Diese Zuckerhülle unterscheidet sich von Eiweiß zu Eiweiß, aber auch von Tierart zu Tierart. Ohne Zucker funktionieren Antikörper nicht richtig. Deshalb kann man sie auch nicht in Bakterienkulturen produzieren, was viel einfacher und preiswerter wäre als in Tierzellkulturen: Bakterien beherrschen die Tricks der Verzuckerung nicht. Bei Labortests, wie Morphosys sie durchführt, sind die Zucker nicht so entscheidend, aber für eine Therapie im menschlichen Körper sind sie essenziell.

ZUCKER-GENE EINGEBAUT

Moostypische Zucker wie Fucose oder Xylose wären allerdings verhängnisvoll für die Antikörperwirkung. „Wir haben deshalb die Gene für diese Zucker ausgeschaltet. Erstaunlicherweise schadet das den Moosen nicht. Sie scheinen diese Gene nicht zu brauchen“, sagt Gorr. Nach dem Gen-Abschalten setzen die Greenovation-Forscher den Pflanzen Verzuckerungs-Gene von Menschen ein. Dieses „Glyco-Engineering“ ist der Spezial-Trick der Heilbronner. Ihre gezielte Verzuckerung ist so etwas wie ein Turbolader für Antikörper-Medikamente. In Labor-Experimenten, die die Forscher für einen Kunden durchführten, konnten sie mit Zuckern die Fähigkeit eines Antikörpers, Krebszellen zu zerstören, auf das 40-Fache steigern.

So erfolgversprechend die Antikörper-Produzenten auch sind, die Exotik hat ihren Preis. Merck Serono und die australische Arana Therapeutics haben ihre Kooperation mit Greenovation bekannt gegeben. „Aber viele Kunden“, erklärt Gorr, „wollen es noch nicht öffentlich erwähnt haben, dass sie mit uns zusammenarbeiten.“ ■

von Thomas Willke

KOMPAKT

· Nur mithilfe von Gentechnik können Pharma-Unternehmen künstliche Antikörper produzieren, die vom Patienten nicht abgestoßen werden.

· Kleine Biotechnik-Firmen liefern die Ideen und Techniken dafür, während sich große Konzerne um klinische Studien und die Vermarktung der Antikörper-Medikamente kümmern.

Tanzende Tiere

„Pogo in Togo“ von den „United Balls“ haben Sie vielleicht im Plattenschrank stehen, wenn Sie um die 50 sind. Dieses Ska-Stück ist ein Klassiker der Neuen Deutschen Welle von 1980. Gitarrist der Münchner Band war Horst Lindhofer – der heute Chef der Antikörper-Firma Trion ist. Wer das Musikstück noch einmal hören und den jungen Lindhofer sehen möchte, findet es über wissenschaft.de. Der kleine Film ist obendrein verhaltensbiologisch sehr interessant, denn hinter der Band tanzt ein Elefant (wirklich!). Das Tier hält den Rhythmus und ist anscheinend voll dabei – im Gegensatz zu einem zweiten Elefanten im Hintergrund. Tanzen zu menschlicher Musik ist etwas, das nur wenigen Tieren gelingt. Selbst Primaten haben damit Schwierigkeiten. Papageien sind eine der wenigen Tiergruppen, die das können und denen es offensichtlich sogar Spaß macht. Beispiele hierzu und Hintergrundinformationen finden Sie ebenfalls auf wissenschaft.de.

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