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Von Mäusen und Menschen

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DIe Maus ist eines der wichtigsten Versuchtiere für die medizinische Forschung (thinkstock)
Seit mehr als einem Jahrhundert ist die Maus das Tier, das am häufigsten in Experimenten für den Menschen einstehen muss. Viele medizinische Erkenntnisse und Therapien sind ihr zu verdanken. Doch genauso gibt es auch unzählige Wirkstoffe, die im Mausversuch vielversprechend scheinen, dann aber beim Menschen versagen. Warum das so ist, zeigen nun die Ergebnisse des Mouse ENCODE-Projekts, das erstmals die Kontrollzentren der Genregulation bei der Maus entschlüsselt hat. Demnach teilen wir zwar viele unserer proteinkodierenden Gene mit dem kleinen Nagetier, aber die Regulation dieser Gene ist zwischen Maus und Mensch fundamental verschieden.

Mensch und Maus sind bestenfalls entfernte Cousins, ihre Stammeslinien trennten sich immerhin bereits vor rund 75 Millionen Jahren. Dennoch teilen wir mit dem Nager rund 70 Prozent unserer proteinkodierenden Gene – DNA-Sequenzen, die den Code für die wichtigsten Akteure im Zellgeschehen enthalten. Allerdings: Diese Gene machen nur rund 1,5 Prozent des gesamten Erbguts beider Organismen aus. Der große Rest entfällt auf DNA-Wiederholungen und auf Abschnitte, die lange Zeit als funktionslos galten, sich aber inzwischen als wichtige Kontrollzentren der Genaktivität erwiesen haben. Denn diese Abschnitte haben einen großen Einfluss darauf, welche der proteinkodierenden Gene wann aktiv sind, wie man heute weiß. In diesen Bereichen vermuteten Forscher auch eine Erklärung dafür, warum der Mäuseorganismus in Experimenten auch dann manchmal anders reagiert, wenn die betroffenen Gene bei Maus und Mensch identisch sind.

2007 begann ein internationales Konsortium von Forschern aus aller Welt daher mit dem Projekt Mouse ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements). Dafür analysierten die Wissenschaftler die Genaktivität in 124 verschiedenen Arten von Mäusegeweben und Zellen. Sie erzeugten mehr als 1.000 Datensätze, die zeigten, welche Gene aktiv waren und abgelesen wurden, wo spezifische Proteine an die DNA banden und wo die DNA repliziert wurde. Die nun in gleich vier Fachartikeln veröffentlichten Ergebnisse dieses Projekts enthüllen zwar einige Gemeinsamkeiten von Maus und Mensch, vor allem aber weitreichende Unterschiede.

Unterschiede im Wie und Warum

„Es gibt eine substanzielle Anzahl von Mäusegenen, die auf ganz andere Weise reguliert werden als ihre Gegenparts beim Menschen“, berichtet Bing Ren von der University of California in San Diego, einer der ENCODE-Forscher. „Und diese Unterschiede sind nicht zufällig, sie konzentrieren sich entlang bestimmter Stoffwechselwege, beispielsweise in Genen, die das Immunsystem regulieren.“ So ähneln sich viele Kontrollprogramme, die Kernprozesse im Zellinneren steuern, wie beispielsweise die Produktion von Proteinen. Große Abweichungen finden sich dagegen in der Aktivität von Genen, die Prozesse an der Zelloberfläche regulieren und damit Einfluss auf die Zellkommunikation, das Immunsystem und andere zellübergreifende Funktionen haben, wie die Forscher erklären.

Besonders überraschend: Die Unterschiede sind teilweise sogar so groß, dass sich so unterschiedliche Mausgewebe wie Gehirn und Darm in Bezug auf ihre Genaktivtät mehr gleichen als beispielsweise das Hirngewebe von Mensch und Maus. Die Genregulation ist demnach entgegen vorhergehender Annahmen mehr artspezifisch als gewebespezifisch. Zudem binden viele Moleküle, die das Ablesen der Gene steuern, bei der Maus an ganz anderen Stellen im Genom als beim Menschen. Rund die Hälfte der bei der Maus existierenden Bindungsstellen gibt es beim Menschen nicht, wie die ENCODE-Forscher herausfanden. Die Evolution setzte demnach an diesen Komponenten unserer Zellbiologie stärker an als den relativ gut konservierten proteinkodierenden Genen.

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Nach Ansicht der Forscher könnten die neuen Erkenntnisse dazu beitragen, die medizinische Forschung künftig effektiver zu machen. „Lange Zeit galt die Annahme, dass alles, was bei der Maus entdeckt wurde, auch beim Menschen gilt, aber das stimmt nicht“, sagt Ren. Dank der Ergebnisse von Mouse ENCODE wisse man nun besser, wo genau sich Maus und Mensch unterscheiden. Das hilft dabei, künftig Versuche mit Mäusen gezielter zu planen und in einigen Bereichen dann lieber auf andere Methoden auszuweichen.

Quelle:

© wissenschaft.de – Nadja Podbregar
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