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Hirnforschung

Was unsere Gehirne groß macht

Nach fünf Tagen bilden neuralen Vorläuferzellen von Gorillas eine konische Form (rechts), während menschliche Zellen (links) zylindrisch bleiben. (Bild: S.Benito-Kwiecinski/MRC LMB/Cell)

Was liegt der enormen Nervenmasse beim Menschen zugrunde? Mithilfe von im Labor gezüchteten „Mini-Gehirnen“ haben Forscher nun neue Einblicke darin gewonnen, warum wir ein größeres Gehirn als Schimpansen und Gorillas entwickeln. Demnach bleiben die neuronalen Vorläuferzellen beim Menschen länger teilungsaktiv, was mit dem Erhalt einer zylindrischen Form verbunden ist. Die Forscher konnten auch aufzeigen, dass dabei ein spezielles Gen eine Rolle spielt: Durch Manipulation seiner Aktivität konnten sie die Hirn-Organoide von Gorillas „vermenschlichen“.

Bei den vielen Gemeinsamkeiten mit unseren nächsten Verwandten im Tierreich gibt es doch einen entscheidenden Unterschied: Im Vergleich zu Schimpanse und Gorilla entstehen im Verlauf der Gehirnentwicklung beim Menschen etwa dreimal so viele Neuronen. Schon lange interessieren sich Wissenschaftler dafür, auf welchen genetischen und entwicklungsdynamischen Prozessen dieser Unterschied beruht. Zur Untersuchung dieser Frage steht seit einigen Jahren eine neue Technik zur Verfügung: Sogenannte zerebrale Organoide, die aus Stammzellen in der Petrischale gezüchtet werden, bieten neue Untersuchungsmöglichkeiten der Gehirnentwicklung im Labor. Durch bestimmte Techniken ist es dabei möglich, die Stammzellen dazu anzuregen, sich in ähnlicher Weise wie bei der natürlichen Bildung des Gehirns zu entwickeln. Dadurch entstehen Gebilde mit zerebralen Merkmalen – „Mini-Gehirne“.

Durch Vergleiche der Merkmale von menschlichen Hirn-Organoiden mit solchen, die aus Stammzellen von Schimpansen gezüchtet wurden, konnten Forscher bereits Unterschiede aufzeigen. So gab es auch schon Hinweise darauf, dass die spezielle neuronale Entwicklung beim Menschen mit Verzögerungen zu tun hat. „Doch bei diesen Studien wurden die Vergleiche in Stadien durchgeführt, in denen die Neurogenese bereits im Gange war“, schreiben die Wissenschaftler um Madeline Lancaster vom Medical Research Council (MRC) Laboratory of Molecular Biology in Cambridge. Der Fokus des Teams lag deshalb nun auf einer früheren Phase der Entwicklung: Die Forscher nahmen die Prozesse bei den neuralen Vorläuferzellen ins Visier, aus denen sich die Nervenzellen bilden.

Eine Frühform im Visier

Wie sie erklären, ist diese spezielle Frühform zunächst durch eine zylindrische Gestalt geprägt, die es ihnen vermutlich erleichtert, sich in identische Tochterzellen mit der gleichen Form zu teilen. Je öfter sich die neuralen Vorläuferzellen in diesem Stadium vermehren, desto mehr Neuronen entstehen später. Wenn die Zellen dann reifen und ihre Vermehrung verlangsamen, verlängern sie sich und bilden eine Form wie eine gestreckte Eistüte, erklären die Wissenschaftler. Dies war zuvor durch Untersuchungen an Mäusen bekannt. Bei ihnen verwandeln sich die neuralen Vorläuferzellen von der zylindrischen Form demnach vergleichsweise schnell in die konische, was mit der Verlangsamung der Vermehrung einhergeht.

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Mithilfe von Gehirn-Organoiden konnten die Forscher nun aufdecken, wie diese Entwicklung bei Menschen, Gorillas und Schimpansen abläuft. Sie fanden heraus, dass die Formverwandlung der neuralen Vorläuferzellen bei den Menschenaffen im Vergleich zu Mäusen sehr lange dauert: Der Übergang zieht sich über etwa fünf Tage hin. Doch bei den menschlichen Gehirn-Organoiden zog sich der Prozess mit etwa sieben Tagen noch deutlich hin, berichten die Wissenschaftler. In der Zeit, in der sie die zylindrische Form beibehielten, teilten sich die Vorläuferzellen auch tatsächlich häufiger und produzierten mehr Tochterzellen für die weitere neuronale Entwicklung.

Dies ist den Forschern zufolge auch die Ursache dafür, dass die menschlichen Hirnorganoide viel größer als die Organoide der Affen werden – was die Merkmale der echten Gehirne widerspiegelt. „Es zeichnet sich somit ab, dass eine verzögerte Entwicklung der Zellen im frühen Gehirn, die mit einer Verformung verbunden ist, die Anzahl der gebildeten Neuronen prägt“, sagt Lancaster. „Es ist bemerkenswert, dass eine relativ einfache evolutionäre Veränderung der Zellform mit großen Konsequenzen für die Entwicklung des Gehirns verbunden zu sein scheint. Dies wirft Licht auf die Frage, was uns zu Menschen macht“, so Lancaster.

Vermenschlichte Affen-Organoide

Die Wissenschaftler gingen in diesem Zusammenhang auch noch einen Schritt weiter: Sie gewannen Hinweise auf die genetischen Mechanismen, die dem Unterschied bei der Entwicklung der neuralen Vorläuferzellen zugrunde liegen. Dazu verglichen sie die Genaktivität – also welche Gene ein- und ausgeschaltet sind – bei den menschlichen Hirnorganoiden mit denen bei den Affen-Versionen. Dabei stießen sie auf eine Erbanlage namens „ZEB2“, die in Gorilla-Gehirnorganoiden früher eingeschaltet wird als in den menschlichen Versionen.

Um die Bedeutung des Gens zu untersuchen, verzögerten sie durch bestimmte Verfahren die Wirkung von ZEB2 bei der Entwicklung der Gorilla-Hirnorganoide. So zeigte sich: Die Beeinflussung verlangsamte die Reifung der Vorläuferzellen, wodurch sich die Gorilla-Hirnorganoide ähnlich wie die menschlichen entwickelten und größer wurden. Auch den umgekehrten Effekt konnten die Forscher zeigen: Das frühere Einschalten des ZEB2-Gens in den menschlichen Vorläuferzellen förderte einen vorzeitigen Übergang bei den menschlichen Organoiden, sodass diese sich eher wie die Versionen der Affen entwickelten.

„Die Studie liefert damit nun einen neuen Einblick in die Besonderheiten des sich entwickelnden menschlichen Gehirns, die uns von unseren nächsten lebenden Verwandten, den anderen Menschenaffen, unterscheiden“, resümiert Lancaster die Ergebnisse.

Quelle: UK Research and Innovation, Fachartikel: Cell, doi: 10.1016/j.cell.2021.02.050

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