Bei Ipsos (heute nahe der türkisch-syrischen Grenze) siegte der Diadochen-Herrscher Seleukos im Jahr 301 v. Chr. über seinen Konkurrenten Antigonos. Dieser hatte ganz in der Nähe eine neue Stadt angelegt, die noch im Aufbau begriffen war: Antigoneia. Zum Zeichen seines Sieges machte Seleukos diesen Ort sofort dem Erdboden gleich. Doch die geographische Lage war ungemein günstig gewählt: nicht weit vom Meer entfernt, in der Nähe des Flusses Orontes, an einem Kreuzungspunkt wichtiger Karawanenrouten. Also gründete Seleukos im folgenden Jahr, 300 v. Chr., ebenfalls eine Stadt etwas weiter südlich und nannte sie nach seinem Vater Antiocheia.
Griechische Siedler aus Makedonien und Athen bevölkerten den Ort, der rasch wuchs und aufgrund seines Reichtums zu einem Juwel des östlichen Mittelmeers wurde. Die sportlichen Wettkämpfe waren bald nahezu so bekannt wie die Olympias. Einer der großen Bildhauer seiner Zeit, Eutychides, fertigte für Antiocheia eine Statue der launischen Schicksalsgöttin Tyche an, die zu einer Art Stadtwappen avancierte. Sie war in der ganzen antiken Welt berühmt und zierte die Münzen der Stadt. Solange die Seleukiden über das größte Reich in Alexanders Nachfolge herrschten, war Antiocheia nur eine ihrer Residenzstädte. Als der östliche Reichsteil am Ende des 2. Jahrhunderts v. Chr. verlorenging, wurde Antiocheia die einzige Residenz und Hauptstadt und galt jahrhundertelang als eine der großen Metropolen des Mittelmeerraums neben Rom, Alexandria und Konstantinopel.
