Das Geheimnis der Gedächtniszellen

Offenbar wird nicht jeder Erreger im Gedächtnis gespeichert. Der Auswahlprozess ist noch nicht genau verstanden. Nur jede zehnte Zelle der spezialisierten T- und B-Zellen, die nach dem Erstkontakt mit einem Erreger entstanden sind, bleibt nach Ende der Infektion im Blutkreislauf am Leben. Dieser Vorrat dient dazu, gegen eine erneute Infektion schnell gewappnet zu sein, wenn viele Viren im Umlauf sind. Erst nach der erneuten Auslösung der Immunabwehr aktiviert der Körper den Langzeitschutz, und ein kleiner Teil dieser Zellen wandert als Immungedächtnis ins Knochenmark. Ein gutes Immunsystem reagiert nicht nur schnell, sondern kann gefährliche von weniger gefährlichen Erregern unterscheiden.

Mit dem wachsenden Immungedächtnis müsste das Immunsystem mit zunehmendem Alter immer besser werden. Das stimmt im Prinzip, aber es gibt einen anderen Effekt, der das angeborene Immunsystem älterer Menschen massiv schwächt. Der Mensch beginnt das Leben mit einem Vorrat an naiven Immunzellen, aus denen sich fast alle Zellen bilden, die für die akute Immunabwehr benötigt werden. Mit jedem Lebensjahr schwindet dieses Reservoir, so verliert der Körper im Laufe der Zeit die Fähigkeit, auf einen Erreger mit voller Kraft zu antworten.

Die Methoden der Zytometrie ermöglichen einen tieferen Einblick in diese Details. Gleichzeitig sorgt die professionelle Zellsortierung für eine Datenflut. Denn in der Körperabwehr arbeiten Tausende Botenstoffe, Proteine und Rezeptoren an Zellwänden in einem fein ausbalancierten System zusammen. Man kann das Immunsystem und seine Erkrankungen kaum verstehen, ohne all diese Zellen und Moleküle zu kennen und ihre Häufigkeit und individuellen Ausprägungen zu beobachten. Dieses Wissen liefert die Basis für erste Versuche zu erklären, warum das angeborene Immunsystem manchmal überreagiert und Autoimmunerkrankungen entstehen.

Reaktionen auf Reize

Einer der Auslöser der rheumatoiden Arthritis sind vermutlich ACPA, sie werden im Blut vieler Patienten gefunden. ACPA sind spezialisierte Antikörper gegen citrullinierte Peptide. Diese Peptide entstehen im gesunden Stoffwechsel an verschiedenen Stellen. Die Citrullinierung ist ein uralter biochemischer Prozess, der in den Zellen fast aller Säugetiere abläuft. Dabei entsteht auf dem Weg zur Bildung der Aminosäure Arginin das Zwischenprodukt Citrullin. Das verlässt die Zelle und wird letztlich in Harnstoff umgewandelt, der vom Körper über den Urin ausgeschieden wird. Die Citrullinierung ist wichtig für die Entgiftung der Zellen. Die daran beteiligten Moleküle wurden zunächst in der Wassermelone, Citrullus lanatus, entdeckt. Wassermelonen sind deshalb gesunde Lebensmittel. Es gibt keinen Grund, warum diese biochemische Reaktion das Immunsystem beschäftigen sollte.

Aber es gibt eine sehr ähnliche Reaktion, die in der Lunge als Abwehrmechanismus abläuft: Schadstoffe aus Zigaretten, Feinstäube, Asbest, Kohlenmonoxid und Motorenabgase lösen dort nämlich eine vermehrte Citrullinierung von Peptiden und Proteinen aus. Forscher nehmen an, dass durch eine dauerhafte Belastung die Bildung der ACPA angestoßen werden kann, um das Immunsystem der Atemwege zu stimulieren. „Aktiv- und Passivrauchen und ganz generell Luftverschmutzung sind gut belegte Risikofaktoren für eine rheumatoide Arthritis“, sagt Andrea Rubbert-Roth von der Klinik für Rheumatologie am Kantonsspital St. Gallen. Wie sich daraus später Entzündungen in den Gelenken bilden können, sei allerdings noch unklar.

Das Immunsystem reagiert auch auf Reize anderer Organe. Der Darm könnte hier eine entscheidende Rolle spielen. Denn die Darmbakterien tragen maßgeblich zur Entwicklung des Immunsystems bei. Bei der rheumatoiden Arthritis ist schon lange bekannt, dass die Betroffenen nicht nur Entzündungsparameter im Blut aufweisen, sondern auch die Zusammensetzung der Darmbakterien charakteristisch verändert ist. Bisher wissen die Forscher noch nicht, ob diese typische Änderung im Mikrobiom eine Folge der Erkrankung ist oder deren Auslöser.

Meagan Chriswell von der University of Colorado entdeckte 2023 die bisher unbekannte Bakterienart Subdoligranulum didolesgii, die sie nur in den Ausscheidungen von Patienten mit rheumatoider Arthritis nachweisen konnte. Von 24 Betroffenen hatten 4 dieses Bakterium im Stuhl. Als die Wissenschaftlerin Subdoligranulumi an Mäuse verfütterte, entwickelten sich bei den Tieren Gelenkentzündungen als Autoimmunreaktion. Chriswell vermutet, dass die Bakterien Proteine herstellen, die ähnliche Strukturen aufweisen, wie sie auch im Gewebe der Gelenke vorkommen.

Andere Forschergruppen kamen zu ähnlichen Ergebnissen, aber sie unterscheiden sich im Detail. Dan Littmann von der New York School of Medicine hat Stuhlproben von 114 Patienten mit genetischen Methoden untersucht und fand bei 75 Prozent der neu diagnostizierten Patienten mit unbehandelter rheumatoider Arthritis den Keim Prevotella copri. Auch dieses Bakterium löst im Laborversuch mit menschlichen Zellen eine entzündungsfördernde Aktivität aus. In der gesunden Vergleichsgruppe hatten nur 21 Prozent Prevotella im Stuhl.

Die Erkenntnisse zum Mikrobiom des Darms haben die Vorstellung erweckt, dass Autoimmunerkrankungen wie Rheuma durch einen veränderten Speiseplan geheilt werden können. Eine Umstellung der Ernährung könne die Wirkung von Medikamenten unterstützen, das Lebensgefühl verbessern, Gelenkschmerzen lindern und den Verbrauch von Schmerzmedikamenten reduzieren, so Gernot Keyßer von der Universitätsmedizin Halle, Sprecher der Ernährungskommission der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie. „Die Möglichkeiten, allein mit Ernährung eine entzündlich-rheumatische Erkrankung grundlegend zu beeinflussen oder gar zu verhindern, sind aber sehr begrenzt.“

Der Einfluss der bis zu 1.000 unterschiedlichen Bakteriensorten des Darms auf ein überreagierendes Immunsystem ist ein sehr aktuelles Forschungsfeld. „Es fehlt noch sehr viel Wissen, welche Bakterien zu einer Entzündung beitragen und welche davor schützen“, sagt Hyun-Dong Chang. Noch weniger sei darüber bekannt, wie sie den Effekt ausüben. Der Biologe hat 2021 eine neue Professur an der TU Berlin für die schnelle und präzise Vermessung und Sortierung von Zellen angetreten.

Chang entwickelt gemeinsam mit dem Berliner Klinikum Charité und dem DRFZ eine neue Methode zur einfachen und schnellen Analyse der Darmflora aus Stuhlproben. Das Gerät sortiert die enthaltenen Bakterien nach Form und Eigenschaften. „Die Methode wird uns den Zugang zu allen Bakterien ermöglichen, auch solchen, die man bisher noch nicht kultivieren kann“, erklärt der Forscher. „Wir können sie sofort heraussortieren und direkt den Zusammenhang zwischen spezifischen Darmbakterien und chronischer Entzündung untersuchen.“ Erste Ergebnisse der Berliner Gruppe zeigen beispielsweise, dass es mehrere Wege gibt, wie eine chronische Entzündung des Darms entstehen kann, und dass einige davon von der Darmflora gesteuert werden.

Genetische Fehler

Nicht nur Umwelteinflüsse und eine gestörte Darmflora, auch das Genom kann das eigene Immunsystem durcheinanderbringen. Kleinere Abweichungen im Erbgut können das Risiko für Autoimmunerkrankungen erhöhen. Ein gut bekanntes Beispiel ist das Gen, das für die Herstellung der sogenannten HLA-B-Proteine zuständig ist. Diese Proteingruppe wird in die Oberflächenstruktur von Zellen eingebaut. Sie hat eine Art Schaufensterfunktion, denn sie präsentiert dem Immunsystem die Ziele, die es attackieren soll. Ein Fehler im Erbgut kann bewirken, dass im Schaufenster der falschen HLA-B auch körpereigene Ziele als Angriffsziel gezeigt werden.

Für die Rheumaerkrankung Spondylitis ankylosans (früher Morbus Bechterew genannt) wird ein solcher genetischer Fehler als Ursache vermutet, denn 90 Prozent der Spondylitis-Patienten besitzen die fehlerhafte Genvariante HLA-B27. Trotzdem muss ein weiterer Faktor hinzukommen. Denn diese Genvariante ist nicht nur bei den Rheumakranken verbreitet. Sie kommt bei etwa acht Prozent der Bevölkerung vor, und die meisten davon bleiben gesund.

Das Wissen über diese Details ermöglicht auch neue Therapien. Rheumatologen am Universitätsklinikum Erlangen besänftigen das überschießende Immunsystem mit Hilfsmitteln aus der eigenen Werkzeugkiste. Sie haben entdeckt, dass bei der Krankheit systemischer Lupus erythematodes (SLE) ein bestimmter Typ von B-Zellen besonders häufig vorkommt und den eigenen Körper attackiert. SLE schädigt die Nieren, aber auch andere Organe können stark betroffen sein. Wenn herkömmliche Rheuma-Medikamente nicht anschlagen, wird SLE lebensbedrohlich.

In Erlangen haben die Ärzte aus dem Blut von 15 sehr schwer betroffenen SLE-Patienten T-Zellen isoliert und diese Immunzellen im Labor mit einem zusätzlichen genetischen Code (CAR) versehen, der sich gegen die krankmachenden B-Zellen der Patienten richtet. Das Prinzip der CAR-T-Zellen ist ursprünglich aus der Krebstherapie bekannt (bdw 6/2021, „Gentherapie gegen Krebs“), scheint aber auch bei Autoimmunerkrankungen zu helfen. Die genetisch modifizierten T-Zellen wurden den SLE-Patienten zurückgegeben. In allen Fällen verbesserten sich die Symptome deutlich, häufig wurden die krank machenden B-Zellen völlig ausgelöscht. Ob die Patienten dauerhaft geheilt sind, ist aber ungewiss. Es könnte sein, dass sie die fehlerhaften B-Zellen in ihrem Immungedächtnis gespeichert haben. Denn der Körper hat Signale erhalten, dass eine wiederkehrende Infektion vorliegt – auch wenn eine Fehlfunktion die Ursache gewesen war.

Vielleicht lassen sich Immuneffekte auch mit weniger drastischen Methoden erreichen. In Tierversuchen haben Forschende das Immunsystem von Mäusen gedrosselt. Sie wurden zunächst mit Zucker und einem Medikament gefüttert, das das Immunsystem bremst, weil es Botenstoffe abfängt. Nach einiger Zeit ließen die Forscher das Medikament weg, aber der Effekt blieb erhalten, wenn die Mäuse den Zucker gefressen haben. Das Immunsystem der Tiere hat gelernt und den Geschmack von sich aus in eine drosselnde Wirkung umgesetzt. Die Wissenschaftler suchen nun nach neuen Geschmacksrichtungen, die mit ähnlichen Botschaften auch beim Menschen gekoppelt werden könnten. Die Hoffnung ist, dass sich so die Menge an Medikamenten reduzieren lässt. Das Immunsystem steckt voller Überraschungen.