Ein Molekül voll Hoffnung

Dann aber kommt SARS-CoV-2 – und mit dem Virus die Chance für mRNA-Pioniere, sich zu beweisen. Sie alle ergreifen sie. Innerhalb von nur zehn Monaten entwickeln die Biotech-Start-ups Moderna und Biontech mit Pfizer eine neue Generation von Impfstoffen. Sie zeigen der Welt, dass die mRNA-Technologie nun einsatzbereit ist. Man kann das Botenmolekül stabilisieren. Es erreicht seine Zielzellen. Und: Seine Informationen werden gelesen, verstanden und umgesetzt – in Proteine, für die die mRNA-Moleküle den Code tragen. Die Euphorie ist riesig. „In 15 Jahren wird ein Drittel aller neu zugelassenen Therapien auf Basis von RNA beruhen“, traut sich Biontech-Gründer Ugur Sahin zu prophezeien. Impfungen gegen Tuberkulose, Malaria, Tollwut oder HIV rücken in erreichbare Nähe.

Noch verlockender aber klingt die Idee, die Ethris, aber auch Biontech verfolgen: die kranken Zellen selbst zu Pharmafabriken zu machen. Könnte man ihnen nicht einfach das Rezept der Therapie per mRNA spritzen? Viele der neuen Therapien beruhen auf Molekülen, die der Körper auch selbst herstellt. Solche monoklonalen Antikörper, die gegen Krebs oder Rheuma eingesetzt werden, sind nichts anderes als Eiweiße. Die Konsequenzen einer solchen Entwicklung sind weitreichend. Die riesigen Pharmaanlagen, in denen die Wirkstoffe bislang gezüchtet werden, würden überflüssig. „mRNA ist nicht nur der Weg in eine neue, sondern auch in eine gerechtere und bezahlbarere Medizin“, sagt Sahin.

Die größte Hoffnung ruht auf Therapien für Erkrankungen, die auf Defekte in einzelnen Genen zurückgehen. Dazu gehören die PCD, Mukoviszidose, schwere Muskel- und Nervenleiden wie die SMA, und auch die familiäre Hypercholesterinämie, eine erblich bedingte Fettstoffwechselstörung, die zu weit überhöhten Cholesterinwerten und damit zu Herzinfarkten führt. Auch diese Krankheit wollen Mediziner mithilfe der mRNA heilen.

Kleine Härchen, große Aufgabe

Als im letzten Jahr Wawrzineks Sohn geboren wird und er auf der Suche nach einer möglichen Therapie für ihn ist, bezweifelt niemand mehr, dass ein neues Zeitalter der Medizin angebrochen ist. Zwei Ansätze der mRNA-Therapien von Ethris haben es fast bis zum ersten Einsatz im Menschen geschafft – doch für die millionenteuren Studien fehlt der kleinen Firma damals das Geld. Wawrzinek recherchiert, überlegt und trifft schließlich eine Entscheidung: Er trennt sich von den gemeinsamen Plänen mit seinem Bruder und investiert 23 Millionen Euro in das Münchener Start-up.

Obwohl kaum jemand Ethris kennt, existiert die Biotech-Firma fast genauso lange wie Biontech. Die Gründer Christian Plank und Carsten Rudolph gehörten wie Ugur Sahin und Özlem Türeci zu der kleinen Gruppe von Wissenschaftlern, die schon Anfang der 2000er in der mRNA die Zukunft für eine neue Medizin sah. Plank ist Biochemiker und Spezialist dafür, wie Wirkstoffe im Körper an ihr Ziel kommen. Bevor er das Unternehmen mit aufbaute, forschte er an der University of California San Francisco und an der Technischen Universität München. Rudolph absolvierte seine Doktorarbeit ebenfalls in München – am Dr. von Haunerschen Kinderspital, einer Schwerpunktklinik für Kinder mit schweren Atemwegserkrankungen. „Da war es fast zwangsläufig, dass ich Mädchen und Jungen traf, deren Zilien in den Bronchien ihre Aufgabe nicht mehr erfüllten“, sagt Rudolph.

Diese Flimmerhärchen sind seltsame Zell-Anhängsel. Kaum jemand nimmt sie wahr, dabei sind sie für die gesunde Entwicklung des Menschen bereits im Embryonalstadium unerlässlich. Bis etwa zur dritten Schwangerschaftswoche ist der gesamte Organismus noch symmetrisch. Es gibt also kein Links und kein Rechts. Dann aber entsteht der sogenannte Knoten: eine Einstülpung am Boden des Embryos, wo sich bewegliche Härchen entwickeln, die sich im Uhrzeigersinn drehen. Sie sorgen für einen Strom, der letztlich veranlasst, dass das Herz links, die Leber rechts, die Milz links liegen. Heymut Omran, Direktor der Kinderklinik am Uniklinikum Münster und wohl der anerkannteste Experte für Ziliopathien, erläutert: „Wenn dieser Strom nicht da ist, weil die Härchen dort nicht beweglich sind, dann fällt diese Ordnung in sich zusammen. Es kommt zu einer zufälligen Anordnung von links und rechts – deshalb hat die Hälfte aller Patienten mit PCD eine spiegelbildliche Anordnung ihrer Organe.“ So auch der Sohn von Wawrzinek. Anhand eines Röntgenbildes vom Oberkörper des Jungen hatten die Ärzte festgestellt, dass alle Organe spiegelverkehrt liegen: Das Herz schlägt rechts, die Leber sitzt links, die Milz arbeitet rechts. Das führte letztlich zur Diagnose PCD.

Einer bis fünf von 10.000 Menschen leben mit den antriebslosen Flimmerhärchen. Dabei kann die Krankheit nicht nur die Atemwege betreffen. Fast jede Körperzelle trägt die kleinen Flimmerhärchen: Samenleiter von Männern sind genauso von den Flimmerhärchen ausgekleidet wie etwa das Gehirn. So zeigten Omran und sein Team, dass eine Funktionsstörung der die Samenwege-auskleidenden Flimmerhärchen dazu führt, dass Männer zu wenig Spermien in ihrem Ejakulat haben. „Und erst kürzlich konnten wir nachweisen, dass ein bestimmter Gendefekt nicht nur die Zilien der Atemwege stilllegt, sondern auch für die Ausbildung von Wasserköpfen verantwortlich ist, weil die Härchen das Hirnwasser nicht ableiten können“, so Omran.

Die zarten Zell-Anhängsel sind, so unscheinbar sie auch wirken, äußerst komplexe Gebilde. Um ihre Aufgaben zu erfüllen, führen sie immer wieder die gleiche Schlagbewegung aus – wie Ruderer eines Achters. Für diese Leistung aber brauchen sie enorme Kraft und Koordination. Omran sagt: „Die größten biologischen Motoren des Menschen sitzen daher nicht etwa in den Muskel- oder Nervenzellen, sondern in eben diesen Flimmerhärchen.“

Das Protein, aus denen diese „Motoren“ zusammengesetzt sind, trägt den Namen Dynein. Mit 81 lesbaren Genabschnitten gehört es zu den größten Eiweißen des Menschen. Um den Motor zu bilden, legen sich mehrere Ketten des Dyneins zu einem riesigen Komplex zusammen. Alle 96 Nanometer entlang der Zilien liegen weitere kleine Proteine: Sie sorgen dafür, dass alle Motorteile richtig zusammengesetzt werden. Fehler bringen das ganze System durcheinander. „Vor allem wenn diese kleinen Regler-Proteine defekt sind, gibt es Chaos“, sagt Omran. „Diesen Patienten geht es oft schlechter als jenen mit einem Fehler im Dynein-Gen.“

Carsten Rudolph ist kein Mediziner, sondern Pharmazeut. Wie muss ein Arzneimittel aufgebaut sein, wie lässt es sich transportieren, und wie erreicht es in ausreichenden Mengen den Ort, wo es wirken soll? Das sind die Fragen, die Rudolph umtrieben, als er 2009 das Unternehmen gründete. Deswegen, und auch weil die Not der Menschen mit einem Fehler im Regler-Protein CCDC40 groß ist, entscheidet er sich dafür, mit seinem Team eine Therapie für PCD-Kranke zu entwickeln. Und weil die Zielzellen nicht irgendwo im Körper, sondern an der Oberfläche der Atemwege liegen, soll es keine Tablette oder Infusion sein. „Wir suchten nach einem Weg, der schnell und unkompliziert ist“, erinnert er sich. Was liegt da näher, als Moleküle zu inhalieren? So kam er auf die Idee, die Therapie als Spray zu verabreichen – „wie ein Asthma-Spray“, erklärt er, nur eben nicht mit Salbutamol, sondern mit mRNA-Molekülen befüllt.

Allerdings macht das Team von Ethris zunächst ähnliche Erfahrungen wie die Forscher bei Biontech und auch Curevac: Die Moleküle lösen Immunantworten aus. Doch was bei einer Impfung erwünscht ist, ist bei einer längeren Therapie mit mRNA-Molekülen undenkbar. Jahre verbringen die Forscher damit, ihre mRNA so zu verändern, dass sie keine Abwehrreaktionen hervorruft. Außerdem investieren sie Zeit in die Entwicklung von Lipid-Nanopartikeln, Fettbläschen, die auch die Impfmoleküle umgeben. Doch um inhalierbar zu sein, müssen sie den sogenannten Scherkräften widerstehen, die beim Sprayen entstehen. „Die kleinen Lipid-Nanopartikel sind sehr fragil. Wir haben sie so optimiert, dass sie nun nicht zerstört werden können“, sagt Rudolph.

In den Laboren von Heymut Omran wurde diese sogenannte stabilisierte nicht-immunogene mRNA (snim RNA) getestet. „Das Ergebnis ist wirklich frappierend“, sagt er und zeigt auf einen Bildschirm. Dort sieht man die kleinen Flimmerhärchen, die auf den Zellen liegen. Auf dem ersten Bild sind sie rot gefärbt. „Das heißt, hier fehlt das CCDC40-Protein“, erklärt Omran. Doch auf dem nächsten Bild leuchten in den Zilien grüne Punkte auf – das sei der Beweis, dass die mRNA-Moleküle abgelesen und das Protein hergestellt wurde. „Wir können sogar zeigen, dass es sich an die richtigen Stellen einbaut“, erklärt er.

Fragt man Omran nach der Bedeutung der mRNA-Therapien, hält er, ähnlich wie Sahin von Biontech, alles für möglich: „mRNA ermöglicht im Prinzip, jede genetische Erkrankung, bei der ein Eiweiß fehlt, zu therapieren.“ Aber: „Diese Art von mRNA-Therapien verspricht keine Heilung für genetische Erkrankungen. Man wird sie immer wiederholen müssen, sobald sich die Schleimhaut der Atemwege erneuert.“

Neue Hoffnung bei Herzinfarkt-Risiko

Sekar Kathiresan will das vermeiden. Er ist der Chef der amerikanischen Biotech-Firma Verve Therapeutics. An Affen hat er eine Therapie getestet, die mithilfe von mRNA-Molekülen das Erbgut verändert – und dabei ohne Viren auskommt. Sie ermöglicht, dass die Affen, die zuvor einem Herzinfarkt nahe waren, nun so niedrige Fett- und Cholesterinspiegel haben, dass sie für den Rest ihres Lebens keine Herzinfarkte oder Schlaganfälle mehr befürchten müssen. Bevor Kathiresan Verve mitgründete, operierte er als Professor für Kardiologie an der Harvard University, leitete das Center für Genomic Medicine des Massachusetts General Hospital und die Cardiovascular Disease Initiative am Bostoner Broad Institute. Nun aber verfolgt er ein anderes Ziel: „Herzinfarkte auslöschen – und zwar endgültig.“

Wie Christian Wawrzinek treiben auch ihn persönliche Gründe an. In Kathiresans Familie starben aus unerklärlichen Gründen etliche Familienmitglieder an plötzlich auftretenden Herzinfarkten: Seine Großmutter erlag einem Infarkt genauso wie sein Onkel, sein Vater – und schließlich auch sein Bruder. Was damals aber noch keiner wusste: In eines der Gene, die den Cholesterinspiegel des Blutes regulieren, hatte sich ein Fehler eingebaut. Es kodiert ein Protein mit dem kryptischen Namen PCSK9.

Entdeckt wurde es erst 2003. Forscher sind damals auf zwei Familien aus ganz verschiedenen Regionen in Frankreich gestoßen. Beide litten an ungewöhnlich und nahezu unbehandelbar hohen Cholesterinwerten. Die Forscher suchten in ihren Genen nach Gemeinsamkeiten und fanden das Protein PCSK9. Es steuert den Abbau jener Rezeptoren, die normalerweise das gefürchtete LDL-Cholesterin aus dem Blut fischen. Sind sie zu aktiv, schicken sie zu viele der Bindungsstellen in den Untergang – der Cholesterinspiegel steigt unweigerlich. Etwa fünf Prozent der Menschen, die an erblich bedingten zu hohen Blutfettwerten leiden, tragen diesen genetischen Fehler in sich.

In den 20 Jahren, die Katherisan als Kardiologe forschte, hat ihn seine Erfahrung im Umkehrschluss gelehrt: „Wenn man einen niedrigen Cholesterinspiegel hat, ist es wirklich schwer, einen Herzinfarkt zu erleiden.“ Es stellte sich heraus, dass Menschen, die derart gesegnet sind, ebenfalls eine Mutation in PCSK9 tragen – aber eben eine, die das Protein ausschaltet. „Also habe ich überlegt, ob es eine Technik gibt, mit der es uns gelingen könnte, dieses Gen ebenfalls bei Herz-Patienten abzuschalten.“

Jahrelang suchte Katherisan danach. Genscheren, wie man sie nennt, gibt es etliche. Die bekannteste ist Crispr/Cas, mit der Pflanzenforscher seit Jahren ganze Gene verfrachten. Doch für den Einsatz im Menschen ist sie zu riskant und oftmals nicht wirksam genug. mRNA-Moleküle aber bieten nun eine Lösung für das Problem. Mit ihnen lassen sich nicht mehr nur ganze Genabschnitte aus dem Erbgut schneiden. Die sogenannten Base-Editors können einzelne Bausteine eines Gens austauschen.

Doch wie sollen sie in die Leber gelangen, wo das PSCK9 seine unglückselige Funktion ausübt? Die Lösung liegt wieder in den Lipid-Nanopartikeln, die schon den Impfungen zum Durchbruch verhalfen. In sie verpackt Kathiresan zwei RNA-Moleküle: Eine mRNA und eine Lotsen-RNA. Die mRNA enthält den Bauplan für ein verändertes Eiweiß, das den chirurgischen Eingriff am Erbgut vornimmt. In der Zelle angekommen wird sie in ein Protein umgesetzt und an die Lotsen-RNA gekoppelt. Sie führt es „wie ein GPS“, so Katherisan, an die richtige Stelle im Genom. Das macht das Verfahren äußerst präzise und deswegen auch sicherer als die herkömmlichen Crispr/Cas-Scheren. Bei den Affen hatte der Herz-Experte damit Erfolg: Die Therapie traf praktisch alle Leberzellen. Nun stehen die ersten Versuche am Menschen kurz bevor. Erst kürzlich genehmigte die neuseeländische Aufsichtsbehörde die dort geplanten Studien.

Wenn alles nach Plan läuft, werden auch in Münster bei Heymut Omran in wenigen Monaten schon die ersten klinischen Studien für eine Therapie gegen die Ziliopathie beginnen. Bei Ethris ist man darauf vorbereitet. Und wer weiß: Vielleicht hat Christian Wawrzinek ja tatsächlich in eine Technologie investiert, die die Welt verändern wird.