Gehirn aus der Petrischale

Dass das nicht selbstverständlich ist, zeigt ein paralleles Experiment mit Organoiden, die aus Zellen mit einem genetischen Defekt gezüchtet wurden. Mediziner kennen eine sehr seltene Erkrankung, die durch eine Mutation im Gen ARID1B entsteht. Diese Patienten leiden unter schweren geistigen Behinderungen, Verhaltensauffälligkeiten und Epilepsie. Im Experiment konnten die Forscher erkennen, dass ARID1B-Organoide deutlich weniger Nervenfasern ausbilden als die gesunden Gehirnmodelle. Das Modellsystem bietet nicht nur die Chance, die Entstehung des Corpus callosum besser zu verstehen, es könnte gleichzeitig auch einen Ansatz für eine Therapie liefern.

Die neue Technik liefert nicht nur Antworten auf bisher unerforschte Fragen, es geraten sogar einige als gesichert geltende Erkenntnisse ins Wanken. Knoblichs Team entdeckte beispielsweise, dass die Tuberöse Sklerose (TSC) im menschlichen Gehirn anders abläuft als bislang gedacht. Die seltene Entwicklungsstörung war zuvor durch eine Genmutation erklärt worden: Die Veränderung in der DNA bewirke, dass sich Wucherungen bilden, die die Betroffenen stark einschränken können. Zuvor war TSC vor allem an Nagetieren untersucht worden. Knoblich entdeckte, dass beim Menschen ein ganz anderer Zelltyp an der Erkrankung beteiligt ist, eine Gehirnzellenvariante, die Mäuse gar nicht besitzen. „Das erklärt auch, warum die Genanalyse von Patienten nicht mit den Ergebnissen aus der Forschung an Mäusen zusammenpasste“, erklärt Knoblich.

Hirnorganoide eignen sich besonders gut als Krankheitsmodell, weil sie das genetische Profil eines Patienten besitzen können, der an der untersuchten Krankheit leidet. Die Hirnforscher arbeiten dabei mit Kliniken zusammen, in denen den Patienten Zellen entnommen werden. Wenn die Zellen eine genetische Mutation im Bereich der Hirnentwicklung aufweisen, entsteht dieser Entwicklungsfehler auch bei den Zellen im Labor. Forscher können also direkt verfolgen, wie eine Erkrankung die Gehirnentwicklung beeinflusst.

Die Forscher können durch Zugabe bestimmter Wachstumsfaktoren sogar steuern, ob sich das Nervenzellen-Konglomerat in Richtung Kleinhirn oder wie ein Bestandteil der Großhirnrinde ausprägt. An einigen Universitäten gehört die noch junge Technologie deshalb schon zum praktischen Teil des Masterstudiums. Die Hirnforscher besitzen nun ein molekulares Werkzeug, mit dem sie zumindest Teile der Entwicklung des Gehirns verfolgen können. Sie können den Einfluss bestimmter Hormone, Signalstoffe und Wachstumsfaktoren beobachten, indem sie die Nährbedingungen im Labor verändern. Das ermöglicht nicht nur neue Einblicke in die frühe Gehirnentwicklung. Möglicherweise öffnet sich auch ein Zugang zu noch unbekannten Mechanismen, die beim Verlust von Lernfähigkeit und Gedächtnis etwa bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen. Die Hirnorganoide haben einen bisher ungekannten Boom bei der Erforschung der Entstehung von Schizophrenie, Depressionen oder auch Parkinson und Alzheimer ausgelöst.

Chancen und Grenzen

Gleichzeitig sind die Möglichkeiten aber beschränkt. Je älter die Laborprodukte werden, desto weniger ähneln sie dem menschlichen Gegenstück. Denn für die Bildung eines echten Gehirns fehlen die äußeren Rahmenbedingungen. Der Zellhaufen im Labor entwickelt keine Blutgefäße, so erhält er nicht genug Nährstoffe und Sauerstoff. Er kann keine äußeren Reize zur Bildung von Netzwerken verarbeiten. Zudem fehlen zahlreiche Botenstoffe für die Übertragung von Signalen und ein schützendes Immunsystem.

Sergiu Pasca von der Stanford University in Kalifornien hat sich mit einem Trick beholfen. 2017 konnte er mit Hirnorganoiden die Entstehung des Timothy-Syndroms bis ins Detail untersuchen. Diese seltene Erkrankung führt zu Autismus und schweren Herzrhythmusstörungen. Seine Mitarbeiter stellten aus Patientenzellen zwei verschiedene Typen von Organoiden her, eines ähnelt den Strukturen des menschlichen Kortex, das andere tieferen Hirnregionen. Bei der Entwicklung des Gehirns wandern Neuronen aus tieferen Schichten in den Kortex ein und bilden dabei einen Teil der Schaltkreise, die später für kognitive Funktionen wichtig sind. Pasca verknüpfte die beiden verschiedenen Labororganoide und beobachtete die Wanderung. Bei den Timothy-Patienten zeigten die Neuronen ein wirres Wanderungsmuster, während aus Tierversuchen bekannt ist, dass sie sich normalerweise entlang bestimmter Bahnen bewegen. Die Organoide von gesunden Menschen verhielten sich dagegen entsprechend den Erwartungen.

Dass die Zellansammlungen mit anderen Organen und Geweben reagieren können, eröffnet viele Möglichkeiten für die Grundlagenforschung. Madeline Lancaster hat ihre Gehirnmodelle mit Zellstrukturen aus dem Rückenmark von Mäusen und Muskeln verbunden. Die winzigen Hirnorganoide können in dieser Kombination sogenannte Motoneuronen aktivieren, die eine Bewegung des Muskels auslösen.

Auch die Differenzierung der Gehirnzellen in immer mehr Zelltypen entwickelt sich durch die Veränderung der Wachstumsbedingungen weiter. Das Team von Jay Gopalakrishnan hat an der Universität Düsseldorf Hirnorganoide gezüchtet, die auf optische Reize reagieren können, weil sie Sehnerven ausbilden. Nach 30 Tagen in der Petrischale konnten die Düsseldorfer die Bildung erster kleiner Sehnervenbläschen an den Organoiden beobachten. Einen Monat später hatten die Bläschen sich zu sichtbaren Strukturen entwickelt, deren Aufbau einem menschlichen embryonalen Auge ähnelt. Die für das Sehen im Auge notwendigen Zelltypen lassen sich ebenso erkennen wie der Vorläufer einer Netzhaut, der sogar auf Lichteinfall reagiert und elektrische Signale ins Innere der etwa zwei Millimeter großen Miniaturgehirne weiterleitet. Zum Sehen gehört aber viel mehr, nämlich auch die Verarbeitung der Informationen, damit ein Mensch nicht nur Lichtreize empfängt, sondern erkennt, was er wahrnimmt.

Diese und andere Experimente eignen sich bisher nur dafür, mehr über die einfachste Art der Informationsverarbeitung und -weitergabe im Gehirn zu lernen. Die Hirnforscher sind weit davon entfernt, die Komplexität eines menschlichen Gehirns nachbilden zu können. Zwischen der Entwicklung von Zellen, Tieren und dem Menschen liegen riesige Entwicklungsschritte. Ratten und Mäuse haben im Vergleich zum Menschen winzige Schädel. Der Mensch hat einen etwa dreimal so großen Neokortex wie ein Schimpanse. Das menschliche Gehirn verfügt über mehr Stammzellen, die neuronalen Vorläuferzellen durchlaufen mehr Teilungszyklen. Hinzu kommen die vielfältigen Faltungen und die spezielle Architektur der Großhirnrinde. All das ermöglicht eine exponentielle und raumgreifende Zunahme der neuronalen Verbindungen und setzt die Grundlage für die menschliche Hirnleistung, die ein Laborgehirn wohl nie erreichen wird. Bewusstsein, Schmerzempfinden, Intelligenz oder Emotionen scheinen außerhalb eines lebenden Organismus nicht möglich.

Mögliche Risiken

Trotzdem wecken die Organoide auch warnende Stimmen. Skeptiker argumentieren, dass die erzeugten Zellverbände möglicherweise besonderen Schutz und Regulierung benötigen, immerhin seien sie das biologische Substrat des menschlichen Geistes. Für sie ist es eine Horrorvorstellung, dass diese Experimente doch irgendwann einen Zellhaufen mit menschlichem Bewusstsein, Empfindungen und Entscheidungsvermögen hervorbringen.

Bettina Schöne-Seifert hat für diese Sorge Verständnis. „Aber ich bin der festen Überzeugung, dass man sich zum aktuellen Zeitpunkt über die Entwicklung bei den Hirnorganoiden freuen sollte“, ergänzt die Professorin für Ethik der Medizin in Münster. Mithilfe der Hirnorganoide könne man mehr Licht in schwierige und schwer zugängliche Gebiete der Gehirnforschung bringen.

Schöne-Seifert gehört zu den Autoren einer Stellungnahme der Akademie der Wissenschaften Leopoldina, dem Dachverband der deutschen Wissenschaftsorganisationen. Die Leopoldina beschäftigte sich im Oktober 2022 mit möglichen Risiken. Das Gutachten der Experten verschiedener Fachrichtungen kommt mit Blick auf die derzeit bekannten Möglichkeiten zu einer klaren Bewertung: „Die Forschung an und mit Hirnorganoiden außerhalb eines lebenden Organismus wirft als solche auf absehbare Zeit keine regulierungsbedürftigen ethischen und rechtlichen Fragen auf.“

Gleichzeitig sieht die Leopoldina auch die große Dynamik der schnell wachsenden Fachrichtung. „Die aktuell bestehenden Grenzen des Funktionspotenzials der Hirnorganoide könnten sich in Zukunft möglicherweise verschieben“, schreiben sie. Sie empfehlen deshalb eine kontinuierliche und realistische Einschätzung der Möglichkeiten, die gegebenenfalls frühzeitig reguliert werden müssten.

Noch bestehen Zweifel, ob die Reifung der Hirnorganoide auch wirklich die normale menschliche Gehirnentwicklung widerspiegelt. Das Gehirn im menschlichen Körper wächst unter anderen Bedingungen, als sie sich jemals in einem Laborgefäß darstellen lassen. Es kann also sein, dass einige neu gewonnene Erkenntnisse doch nur ein Produkt der Laborumgebung sind. Dennoch scheinen die Organoide als Gehirnmodell für die Forschung häufig besser zu funktionieren als ein Experiment mit dem Hirn einer lebenden Maus oder Ratte. Sicher wird die neue Technik die Zahl der Tierversuche verringern.

Und sie kann schnell Informationen über die Folgen von Infektionen geben. Das wurde während der Coronapandemie deutlich. Im Februar 2020 hatte die Weltgesundheitsorganisation die Verbreitung des SARS-CoV-2-Virus als weltweite Pandemie eingestuft. Nur sieben Monate später konnte die Forschergruppe von Jay Gopalakrishnan nachweisen, dass das Virus auch Gehirnzellen attackieren kann. Zu diesem Zeitpunkt galt eine Coronainfektion noch als eine Erkrankung der Lunge.

Der Wissenschaftler infizierte seine Hirnorganoide trotzdem mit dem Coronavirus. Nach zwei Tagen fand er den Erreger auch in den Hirnzellen. „SARS-CoV-2 scheint sich nicht aktiv in Neuronen zu vermehren“, berichtete der Forscher. Doch neben dieser guten Nachricht gab es Hinweise auf Nebenwirkungen am Gehirn. Denn der Coronaerreger verändert die Neuronen, vor allem die Verteilung des Tau-Proteins, das für die Bildung der Axone, der Fortsätze der Nervenzellen, wichtig ist. Zudem starben die infizierten Zellen schneller ab als die in normalen Organoiden. Diese Ergebnisse aus den Modellgehirnen wurden bestätigt. Wenig später fanden mehrere Forschergruppen bei MRT-Untersuchungen von Menschen einen ähnlichen Befund: den Verlust an grauer Substanz bei einem Teil der Patienten nach einer Coronainfektion.

Die Fähigkeit der Organoide zur Vernetzung ermöglicht auch ungewöhnliche Experimente, die viele Menschen schaudern lassen. Der US-Forscher Sergiu Pasca hat menschliche Nervenzellen in das Gehirn einer neugeborenen Ratte eingepflanzt. Das Tier entwickelte sich ohne Auffälligkeiten. Pasca schätzt, dass von den etwa 30 Millionen Neuronen des ausgewachsenen Rattenhirns etwa ein bis zwei Millionen menschlicher Natur waren. Die Wissenschaftler haben nachgewiesen, dass die Zellen nicht nur in das Netzwerk des Rattenhirns aufgenommen wurden. Sie übernahmen auch die Aufgaben, die diesem Teil des Gehirns zuzuordnen sind. Die Ratte sei dadurch aber nicht intelligenter geworden. Sie habe keine kognitiven Fähigkeiten entwickelt, die sie von ihren Artgenossen unterscheide, so der Hirnforscher. Ein solches Experiment wäre mit einzelnen Neuronen gescheitert. Es gelang nur durch die aktiveren Gehirnzellen der Organoide.

Die Option, dass Organoide sich in andere Gehirne integrieren können, weckt den Wunsch nach neuen Therapien. Schon heute untersuchen Wissenschaftler bei Nagetieren, ob transplantierte Zellen den Verlust von Hirnzellen ausgleichen können. Chao-Yu Miao von der Naval Medical University in Shanghai behandelte Ratten nach einem Schlaganfall mit Organoiden. Eine Forschergruppe in Nanking verwendete diesen Ansatz 2021 bei Mäusen mit Hirnschäden. Isaac Chen von der University of Pennsylvania in Philadelphia sorgte im Februar 2023 für Aufsehen. Er setzte menschliche Organoide in den Teil der Großhirnrinde ausgewachsener Ratten ein, der die visuelle Wahrnehmung unterstützt. Das Rattenhirn integrierte die fremden Zellen und beteiligte sie am Sehprozess. Doch diese Resultate sind lediglich Einzelfälle, Momentaufnahmen für Tage oder Wochen aus dem Leben einer Ratte. Auf eine Therapie am Menschen lassen sie sich gewiss nicht übertragen. ■