Spritzen gegen Übergewicht

Künstliche Darmhormone

Nach vielen Jahren Forschungsarbeit ist es gelungen, die Darmhormone künstlich nachzubauen. Die nun vor der Zulassung stehende Arznei Tirzepatid geht auf Tschöps Arbeiten zurück. 2013 glückte es ihm erstmals, die Funktionen zweier Darmhormone in einem Molekül zu vereinen. Er verschmolz Einheiten des Glukagon ähnlichen Peptids 1, kurz: GLP-1, mit GIP, dem glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptid. Solch ein Dualhormon sollte stärker gewichtsreduzierend wirken als ein Monohormon, erwartete Tschöp. Diesem Gedanken folgend griffen verschiedene Pharmaunternehmen seine Arbeiten auf und entwickelten eigene Dualhormone. Der US-Hersteller Eli Lilly war mit Tirzepatid am schnellsten.

Mit großer Spannung wurden im Mai dieses Jahres die Daten einer großen klinischen Zulassungsstudie mit Tirzepatid erwartet. Sie umfasste 2539 übergewichtige Menschen, die im Schnitt 105 Kilogramm auf die Waage brachten. Anders als die Probanden in vorausgegangenen Studien hatten sie keinen Diabetes. Sie bekamen jede Woche 5, 10 oder 15 Milligramm Tirzepatid gespritzt oder aber ein Placebo. Die Therapie dauerte etwas mehr als ein Jahr, genau 72 Wochen. Zusätzlich zu dem Medikament bekamen die Probanden eine kalorienreduzierte Diät und sollten sich ausreichend bewegen. Bei der höchsten Dosis verloren die Betroffenen bis zu 24 Kilogramm. Die Placebogruppe indes bewies ein weiteres Mal, wie hart abnehmen auf konventionellem Weg ist: Die Teilnehmer verloren im Schnitt nur zwei Kilogramm. Im Juni 2022 legte die Hauptautorin der Studie Ania Jastreboff, Adipositas-Forscherin an der Yale School of Medicine in New Haven, Connecticut, die Ergebnisse im New England Journal of Medicine vor.

Tschöp ist beeindruckt. Er und andere erwarten nun die Zulassung von Tirzepatid gegen Übergewicht, zunächst in den USA, dann in der EU. Gegen Diabetes ist die Arznei in Nordamerika schon genehmigt. Damit wäre Tirzepatid die erste Substanz, die gleich zwei Darmhormone nachahmt, und könnte die schon verfügbaren Monohormone Liraglutid und Semaglutid ergänzen. Beide sorgen für einen geringfügigeren Gewichtsverlust verglichen mit Tirzepatid. Bei Semaglutid waren es in einer großangelegten Studie knapp sechs Kilogramm im Jahr weniger.

Alternative zur Magen-OP

„Ich bin eigentlich Mediziner. Aber als 1994 das Hormon Leptin entdeckt wurde, das Fettzellen erzeugen, dachte ich: Mensch, da passiert jetzt etwas. Es gibt doch ein molekulares Netzwerk gegen Übergewicht. Deshalb bin ich in die Forschung gegangen“, erzählt Tschöp. Er interessierte sich von da an für Mäuse und Ratten, denen der Magen verkleinert worden war. Auf diese Weise können Chirurgen seit Längerem auch dickleibigen Menschen helfen. Mehr als 15.000 solcher Magenoperationen nehmen sie jedes Jahr in Deutschland vor. Diese sind mit Risiken verbunden, aber recht wirksam gegen Übergewicht. Bei ungefähr einem Drittel der Patienten verschwindet sogar der Diabetes. Warum bloß, fragte sich Tschöp damals. Was hat ein kleinerer Magen mit dem Blutzucker zu tun?

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Diese Frage beschäftigte auch Michael Nauck. Der Gastroenterologe und Darmhormonforscher von der Universität Bochum sagt: „Wir dachten zunächst, der Grund sei ein mechanischer Effekt. Der Magen ist kleiner – und dann fühlt man sich eben schneller satt. Aber das war falsch.“ Nach ein paar Jahren fanden die Wissenschaftler heraus, dass sich die Ausschüttung der Darmhormone nach der OP ganz fundamental ändert. Der Spiegel an GLP-1 schnellt drastisch in die Höhe – wahrscheinlich, weil die Nahrung viel schneller den Darm erreicht. Und GLP-1 steuert in der Bauchspeicheldrüse die Ausschüttung von Insulin. Das erklärt, warum bei einigen der Operierten der Diabetes verschwindet und sich bei etlichen anderen bessert.

Die Darmhormone sind es, die uns von einem Moment auf den anderen satt fühlen lassen. Die Pegel von GIP und GLP-1 steigen bereits eine Minute nach dem Essen. Etwa eine Stunde nach einer Mahlzeit ist der Hormonpeak erreicht. GLP-1 sorgt dafür, dass der Appetit nachlässt und das Sättigungsgefühl einsetzt. GIP verantwortet, dass der Körper mehr Kalorien verbrennt und weniger Nahrung aufnimmt.

Diese Entdeckungen brachten Tschöp und den Chemiker Richard DiMarchi auf die Idee, die verschiedenen Darmhormone miteinander zu verschmelzen und als Medikament nachzubauen. So entstanden über Jahre im Labor die ersten synthetischen Dualhormone. „Es war aber nicht so leicht, wie es sich erzählt“, sagt Tschöp. „Wir durften die Peptide ja nicht so stark abwandeln, dass das Immunsystem sie als fremd bekämpft. Und zugleich durften sie nicht so kurzlebig wie die natürlichen Darmhormone sein, die nur ein paar Minuten überstehen.“

2015 erzeugten Tschöp und DiMarchi sogar ein Tripelhormon, das drei Darmhormone in einem Molekül mimt. Neben den Wirkeinheiten von GIP und GLP-1 beinhaltet es noch jene von Glukagon. „Das wird den Tierversuchen zufolge noch einmal wirksamer sein und vielleicht 30 Kilogramm Gewichtsverlust ermöglichen“, freut sich der in München forschende Neuroendokrinologe. Die Pharmaindustrie hat entsprechende Tripelhormone nun in ihrer Pipeline.

Hohe Kosten

Noch sind die Krankenkassen hierzulande aber äußert zurückhaltend, die bereits verfügbaren Monohormone zu verschreiben, sei es gegen Übergewicht oder auch gegen Diabetes. Nauck schätzt, dass derzeit nur ein sehr kleiner Teil der Zuckerkranken Liraglutid oder Semaglutid bekommt, obwohl sie für Menschen mit fortgeschrittenem Diabetes und Zuckerkranke mit zusätzlichem Herzleiden empfohlen werden. Allein der Anteil der Diabetiker mit Herzschwäche liegt bei 20 bis 30 Prozent, berichtet Nauck und folgert: Es gibt viel mehr Betroffene, die diese neuen Medikamente bekommen sollten, sie aber nicht erhalten.

Warum? Zum einen sind die neuen Medikamente mit Kosten in drei- bis vierstelliger Höhe je Patient und Monat teuer – und bei Diabetes viel teurer als andere mögliche Medikamente. Zum anderen gilt Übergewicht allein nicht als Krankheit. Dieser Logik folgend gewähren die Kassen auch die Magenoperationen nur im Einzelfall.

Den Krankenkassen und politischen Entscheidungsträgern im Gesundheitswesen ist sehr wohl bewusst: Wenn einmal die Tür aufgestoßen wird, der Dickleibigkeit pharmakologisch beizukommen, käme dafür zugespitzt gesagt die halbe Republik infrage. Mit Blick auf die ohnehin schon hitzig geführte Debatte der Kostenexplosion im Gesundheitswesen einer alternden Gesellschaft wäre das Öl in ein loderndes Feuer. Und wie bei allen neuen Medikamenten lassen sich die Unternehmen ihre Innovation gut bezahlen.

Vierstellig ist der Betrag für die Behandlung mit Tirzepatid pro Monat in den USA, berichtet der Mediziner Robert Kushner von der Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago. „Die Krankenkassen zahlen das nicht. Nur sehr reiche Menschen können sich das leisten“, beklagt er. Und Nauck sieht darin einen generellen Trend: „Die Hersteller dieser Medikamente wissen genau, dass es in den Vereinigten Arabischen Emiraten, in den USA, China und auch in Russland eine sehr reiche Oberschicht gibt, die sich das leisten kann. Das ist lukrativer, als Medikamente massenhaft und günstiger für alle herzustellen.“ Der Gastroenterologe setzt sich dennoch dafür ein, dass die neuen Medikamente weltweit zu einem erschwinglichen Preis zur Verfügung stehen.

Allerdings müssen die künstlichen Darmhormone allen bisherigen Daten zufolge dauerhaft genommen werden, sonst schnellt das Gewicht wieder in die Höhe. Es sei denn, der Lebensstil würde grundlegend geändert, was aber den Wenigsten gelingt. Die Probanden legten zwei Drittel des verlorenen Gewichts rasch wieder zu, nachdem sie Semaglutid abgesetzt hatten, zeigte eine Studie, die im April 2022 im Journal Diabetes, Obesity and Metabolism veröffentlicht wurde. „Es ist ein frommer Wunsch, dass die Wirkung anhält, wenn man die Medikamente weglässt“, kommentiert Nauck.

Das bedeutet aber: Eine lebenslange Hormontherapie gegen Dickleibigkeit wäre nötig. Von großer Tragweite ist somit die Entscheidung für oder wider eine Kostenerstattung. Es geht nicht um einen einmaligen vierstelligen Betrag pro Kopf, sondern um Millionen Euro zu Lebzeiten für einen einzigen übergewichtigen Menschen. Bei Millionen Betroffenen summiert sich das zu Billionen. Auf der anderen Seite steht der Kampf gegen immer mehr Übergewicht und seine Folgen. Alle wissen, wie man sich gesund ernährt: Maß halten, abwechslungsreiche Kost zu sich nehmen, mit viel frischem Gemüse und Vollkornprodukten. Nicht zu fett, nicht zu süß, nicht zu salzig. Nur in die Tat umsetzen können das wenige.

Bei Arzneien, die lebenslang eingenommen werden müssen, stellt sich immer auch die Frage nach langfristigen Nebenwirkungen. Nicht wenige Medikamente verschwinden nach ihrer Zulassung vom Markt, weil sie auf lange Sicht der Leber oder den Nieren, den Entgiftungsorganen, schaden oder schwere seltene Nebenwirkungen haben, die erst bei breiter Anwendung in der Bevölkerung sichtbar werden. Jedenfalls kurzzeitig, so heißt es, seien die Darmhormone gut verträglich. Doch einige Patienten haben die Einnahme abgebrochen, berichtet Robert Kushner aus seiner Erfahrung in den USA. In der klinischen Studie mit Tirzepatid waren es je nach Dosis bis zu sieben Prozent. Der Grund waren vor allem Durchfall, Verstopfung und Erbrechen. Ärzte versuchen, die Nebenwirkungen erträglich zu halten, indem sie die Dosis langsam steigern.

Tschöp fragt: „Ist es nicht eine Kapitulation, wenn wir heute Kindern und Jugendlichen den Magen klein operieren, damit sie weniger dick sind?“ Aber man könnte auch fragen: Ist es eine geringfügigere Kapitulation, wenn man Menschen jede Woche Medikamente spritzt, damit sie weniger wiegen? Zumindest müsste man auch die Ursachen des Übergewichtproblems angehen. Die Verfügbarkeit von Junkfood im Überfluss ist ein bedeutender Risikofaktor für Übergewicht. Es war für unsere Großeltern leichter, ihre Kinder gesünder zu ernähren, weil sie ihnen nicht ständig Süßigkeiten, Soft Drinks und Hamburger ausreden mussten. Denn die gab es einfach noch nicht in dieser Fülle