Zu viel oder zu wenig

Im Detail beschreibt der Experte mit Schwerpunkt auf Molekularer Pharmakologie die Zusammenhänge so: Wichtige Stellschräubchen im sensiblen Gleichgewicht von Zucker, Insulin und dessen Gegenspieler, Glucagon, sind die beiden Peptidhormone GIP und GLP-1. Die Abkürzungen stehen für Glucose-abhängiges insulinotropes Peptid (GIP) und Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1). Die Peptide bilden die Hormongruppe der Inkretine. Sie werden im Darm freigesetzt, wenn der Körper gut mit Nahrung versorgt ist. GIP und GLP-1 binden an ihre Rezeptoren auf den Betazellen der Bauchspeicheldrüse und sorgen dafür, dass Insulin freigesetzt wird. Insulin wiederum erleichtert es Körperzellen, Glukose aus dem Blut aufzunehmen und zu verstoffwechseln. Bekannt ist diese Kaskade als Inkretin-Effekt.

Bei Personen mit Typ-2-Diabetes reagieren die Bauchspeicheldrüsenzellen weniger auf GIP. Müller spricht von einer Resistenz, die Insulinsekretion zu stimulieren. Gleichzeitig binden Körperzellen etwa in den Muskeln, der Leber und dem Fettgewebe das Insulin schlechter. Als Folge ist der Blutzucker dauerhaft erhöht. Der Körper versucht gegenzusteuern, indem er immer mehr Insulin produziert. Auf Dauer stellen die Betazellen im Pankreas die Insulinproduktion ein, Fachleute sprechen von einer „Erschöpfung“ des Organs. Es kommt zum Insulinmangel.

Medikamentöse Hilfe

Ein dauerhaft hoher Zuckerspiegel im Blut wiederum schädigt den Körper, das Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen steigt ebenso wie für Krebserkrankungen. Medikamente sollen helfen, den Blutzucker zu stabilisieren, und gleichzeitig Betroffene dabei unterstützen, abzunehmen. Hierfür steht beispielsweise die Wirkstoffgruppe der Inkretinmimetika zur Verfügung.

Das Konzept für solche Wirkstoffe entwickelten Timo Müller und seine Mentoren Matthias Tschöp und Richard DiMarchi bereits im Jahr 2013. Das Besondere an Tirzepatid und vergleichbaren Wirkstoffen: Sie sind sogenannte Co- oder duale Agonisten, sie imitieren also die Funktion von gleich zwei körpereigenen Molekülen. „Tirzepatid aktiviert die Rezeptoren für GLP-1 und GIP“, sagt Müller. „Es bespielt quasi zwei Signalwege gleichzeitig.“ Dadurch habe man einen deutlich stärkeren Effekt, der sich beispielsweise in einer Stabilisierung des Blutzuckers und Reduktion des Körpergewichts zeigt.

Das Molekül wurde zudem biotechnologisch so verändert, dass es ein großes Problem der Inkretine umgeht: GLP-1 und GIP werden im Körper innerhalb weniger Minuten abgebaut, keine gute Voraussetzung für eine lang anhaltende Therapie. „Die entsprechenden Rezeptor-Agonisten in Tirzepatid hingegen haben eine Halbwertzeit von 160 Stunden“, sagt Müller. Eine Spritze versorgt Patientinnen und Patienten demnach rund eine Woche.

GLP-1 und GIP wirken nicht nur auf die Bauchspeicheldrüse, wo sie die Insulinausschüttung fördern. Rezeptoren finden sich ebenso etwa im Herz, in den Nieren und im Gehirn, dort vor allem im Hypothalamus und im Hirnstamm. Über Signalwege regulieren die beiden Peptidhormone das Sättigungsgefühl. Tirzepatid gaukelt dem Körper entsprechend vor, satt zu sein. Auch das hilft Betroffenen dabei, Gewicht zu verlieren.

Diese Effekte wurden in klinischen Studien bestätigt. Tirzepatid ist seit 2022 für die Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen. Im Jahr darauf folgte die Zulassung für Menschen mit starkem Übergewicht. Aktuell entwickelt Müller weitere Wirkstoffe – und kooperiert dafür wie schon bei Tirzepatid mit dem US-amerikanischen Pharmakonzern Eli Lilly.

Abnehmspritzen mit Nebenwirkungen

Der Bedarf sei riesig, sagt der Biologe, wie auch der Markt. Ein bekanntes Inkretinmimetikum ist Semaglutid. Der GLP-1-Rezeptor-Agonist ist unter Namen wie Wegovy und Ozempic auf dem Markt und erlebte in den vergangenen Jahren als „Lifestyle-Medikament“ vor allem in den sozialen Medien einen Hype. Prominente nutzten das Medikament, um scheinbar überflüssige Kilos loszuwerden – bisweilen medienwirksam aufbereitet. Das kritisiert Müller scharf: „Die Medikamente wurden für Menschen entwickelt, die eine medizinische Notwendigkeit haben, Gewicht zu reduzieren.“

Zudem seien es Arzneimittel, die durchaus Nebenwirkungen haben. „Übelkeit, Erbrechen und Durchfall treten vor allem in den ersten Wochen bei mehr als der Hälfte der Patienten auf“, sagt Müller. Dementsprechend wichtig sei eine durchgängige ärztliche Kontrolle. „Und Fakt ist: Inkretinmimetika wirken nur so lange, wie man sie nimmt.“ Das sei bei anderen Wirkstoffen ja auch so, ergänzt Müller: „Wenn ich Statine wegen meines zu hohen Cholesterins nehme und sie absetze, steigt auch der Cholesterinspiegel wieder.“ Weil man nicht die eigentliche Ursache der Adipositas bekämpfe, müsse eine Therapie daher immer einhergehen mit einem Wandel der Lebensgewohnheiten.

Diabetes als Autoimmunerkrankung

Im Gegensatz zum Typ 2 tritt Typ-1-Diabetes häufig bereits im Kindes- und Jugendalter auf. In Deutschland leben etwa 350.000 Menschen mit Typ-1-Diabetes, rund jeder zehnte Betroffene ist minderjährig. Diese Form gilt als Autoimmunerkrankung: Das Immunsystem wendet sich gegen körpereigene Organe und Gewebe. Im Falle des Diabetes mellitus Typ 1 zerstören fehlgeleitete Immunzellen die insulinproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse. Die Folge: Betroffenen fehlt Insulin.

Ohne das wichtige Hormon kann der Körper den Zucker aus dem Blut nicht mehr in umliegende Zellen schleusen, der Blutzuckerspiegel ist stark erhöht. Die Erkrankung ist bislang nicht heilbar. Dementsprechend sieht auch die Therapie anders aus als beim Typ 2. Betroffene müssen sich ein Leben lang täglich Insulin spritzen oder über eine Pumpe zuführen.

Eine Alternative wäre, die geschädigten Zellen zu ersetzen. An dieser Möglichkeit arbeitet Barbara Ludwig in der Abteilung für Diabetes, Stoffwechsel und Lipidologie der Medizinischen Klinik des Universitätsklinikums Dresden. Dort leitet sie ein Labor zur experimentellen Diabetesforschung und das Programm zur Inselzelltransplantation.

Bei diesem Verfahren erhalten Patienten von Spendern sogenannte Langerhanssche Inseln. Diese Zellverbände aus der Bauchspeicheldrüse enthalten unter anderem intakte Betazellen, also die Zellen, die bei Typ-1-Diabetikern zerstört werden. Spezialisierte Mediziner transplantieren die Inseln über die Pfortader in die Leber. Dort setzen die Zellen sich fest und beginnen, Insulin herzustellen. Im optimalen Fall sind die Empfänger nach der Transplantation nicht mehr auf Insulin von außen angewiesen. Bei den meisten Betroffenen führen die neuen Inselzellen zu einer dauerhaften Stabilisierung des Blutzuckers.

Für eine Inselzelltransplantation kommen in der Regel Betroffene mit einem kompletten Insulinmangel infrage, so Ludwig. Erfreulicherweise werde die Gruppe der Personen, für die eine Inselzelltransplantation relevant ist, immer kleiner, sagt die Forscherin. „Die konventionellen Therapieoptionen werden immer besser, also die Insulinpumpen und Glukose-Sensoren.“

Besonders erfolgversprechend seien die AID-Systeme. AID steht für Automated Insulin Delivery. Diese Systeme messen kontinuierlich den Blutzucker und geben darauf abgestimmt und teilweise autonom die benötigte Insulinmenge ab.

Denn ohne Risiken und Nebenwirkung sei auch eine Inselzelltransplantation nicht. „Patientinnen und Patienten brauchen nach der Transplantation eine dauerhafte Immunsuppression“, sagt Ludwig. Die Zellen stammen in der Regel von Spenderorganen. Der Körper der Empfänger erkennt das Gewebe als fremd und stößt es ab, sprich: Das Immunsystem attackiert es.

Insulinzellen vom Schwein

Dieses Problem ist auch im Forschungszweig der Xenotransplantation bekannt. Hier nutzen Mediziner statt menschlicher Zellen solche aus Schweinen. „Funktionell sind Schweineinseln gut geeignet“, sagt Medizinerin Ludwig. Schließlich seien sich Mensch und Schwein sehr ähnlich. Das Insulin beider Arten unterscheidet sich nur in einer Aminosäure. Bevor Pharmakonzerne menschliches Insulin biotechnologisch herstellen konnten, war Schweineinsulin Standard in der Diabetes-Therapie.

Zellen aus Schweinen zu nutzen, bringe mehrere Vorteile mit sich. „Potenzielle Spendertiere lassen sich genetisch so verändern, dass ihre Zellen besonders geeignet für eine Gewebetransplantation sind“, sagt Ludwig. Und: Es herrscht ein Mangel an menschlichen Spenderzellen – der Grund ist bürokratisch-regulatorischer Natur. Xenotransplantationen könnten das abmildern. Bisher testen Forschende die Verfahren allerdings nur experimentell, eine klinische Anwendung liegt in der Zukunft.

Etwas weiter ist die Entwicklung des Verfahrens, statt Fremdzellen induzierte pluripotente Stammzellen zu nutzen, kurz: iPS. Hierfür können patienteneigene Vorläuferzellen entnommen und außerhalb des Körpers in die gewünschten Zelltypen differenziert werden. Das US-amerikanische Pharmaunternehmen Vertex zum Beispiel testet derzeit eine Therapie für Typ-1-Diabetes aus Pankreas-Vorläuferzellen in klinischen Studien. Erste Ergebnisse der Phase-1/2-Studie veröffentlichte das Team im Juni 2025: Zehn der zwölf Teilnehmenden wurden insulinunabhängig. Allerdings: „Auch diese Personen brauchen eine volle Immunsuppression“, sagt Ludwig. Denn bei der Autoimmunerkrankung Typ-1-Diabetes zerstören die Immunzellen ansonsten auch die körpereigenen induzierten Stammzellen.

Tricks gegen das Immunsystem

Das ist ein riesiges Dilemma, das Diabetes-Forschende weltweit zu lösen versuchen. Ein Ansatz ist, sogenannte Immune Evasive Cells zu entwickeln: Oberflächenproteine der iPS werden so verändert, dass die Zellen für das Immunsystem unsichtbar sind, also weder als körpereigen noch als fremd erkannt werden. Das US-amerikanische Biotech-Unternehmen Sana Biotechnology testet seine Inselzelltherapie in Zusammenarbeit mit der Universitätsklinik Oslo aktuell an einem Patienten. Eine Zwischenauswertung nach sechs Monaten im Sommer 2025 bestätigte, dass die transplantierten Betazellen leben und Insulin produzieren – ohne dass der Patient Immunsuppressiva nehmen muss.

Größer angelegte klinische Studien werden zeigen, ob Immune Evasive Cells prinzipiell das Potenzial haben, Typ-1-Diabetes zu heilen. „Das ist aber komplexer, als es sich so anhört“, gibt Ludwig zu bedenken. Man könne bei Betazellen nicht einfach bestimmte Oberflächenmarker ausknocken, weil die essenziell für die Funktion sind. Bleiben sie aber auf den Zellen, schlage die Autoimmunität zu.

Ludwig selbst forscht an Verkapselungssystemen für Inselzellen, die dann verpackt in die Leber transplantiert werden. Der Gedanke dahinter: Die Zellen sitzen in einer Art Käfig, der zwar Sauerstoff, Glukose und andere Nährstoffe herein- sowie Insulin herauslässt. Die vielfach größeren Autoantikörper des Immunsystems werden aber draußen gehalten. Und wenn sie die Zellen nicht erreichen, können sie die neuen Betazellen auch nicht als fremd markieren.

Selbst, wenn die Kapseln Autoantikörper von den Betazellen fernhalten können – die Membranen des Käfigs erkennt das Immunsystem dennoch als Fremdkörper. Lokale Entzündungen sind die Folge, die wiederum dazu führen, dass die Kapseln mit Bindegewebe umgeben werden. Fibrosierung nennen Fachleute diesen Prozess. „Umgibt zu viel Bindegewebe die Kapseln, kann irgendwann keine Glukose mehr rein oder Insulin raus“, sagt Ludwig. Die Dresdner kooperieren deshalb mit anderen Forschungsinstituten, um Materialien für ihre Kapseln zu finden, an denen sich Bindegewebe nicht festsetzen kann.

Die Forscherin ist optimistisch: „Es gibt eine Menge Herausforderungen, die wir bei all den innovativen Ansätzen einschließlich der Verkapselungssysteme umschiffen müssen.“ Es habe sich aber in den vergangenen 15 Jahren in der Forschung so viel getan. Jede neue Erkenntnis, jedes neu gefundene Stellschräubchen bringe die Wissenschaft näher an das eine große Ziel: Die Zuckererkrankung Diabetes zumindest funktionell heilen zu können. ■