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Gesellschaft|Psychologie Gesundheit|Medizin

Kranke Machenschaften

Eigentlich sollten alle Medikamente sorgfältig auf ihre Wirksamkeit und ihre Gefahren getestet sein. In der Realität kennen die Pharmafirmen aber allerhand Tricks, um unliebsame Ergebnisse aufzupolieren.

Am Dienstag verbreitete der Pharmakonzern Pfizer noch Optimismus an der Börse: Bald würden sich die Verkaufszahlen seiner Schmerzmittel Bextra und Celebrex erholen. Der Absatz dieser Bestseller war nach der Rücknahme des ähnlich wirkenden Konkurrenzprodukts Vioxx eingebrochen. Am Donnerstag nahte das Ende dieser Hoffnung. An diesem 7. April 2005 verlangte die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA, Bextra wegen der Gefahr von Herzproblemen und lebensgefährlichen Hautreaktionen bis auf Weiteres vom Markt zu nehmen. Pfizer gehorchte. Der Rückzug in Europa folgte auf dem Fuß, denn das Pharma-Geschäft ist international. Es werden weltweit die gleichen Substanzen vertrieben und die Zulassungen in den USA oder der EU werden anhand der selben Studien erteilt, unabhängig davon, in welchem Land sie durchgeführt wurden. So erhielten deutsche Patienten für zurückgebrachte Pillen ihr Geld zurück, und das Schwesterpräparat Celebrex bekam in den USA einen Hinweis verpasst, der vor Herzrisiken und Magenblutungen warnt.

Selbstverständlich waren die in Verruf geratenen Präparate, so genannte Coxibe-Schmerzmittel, vor ihrer Zulassung und danach in großen Studien getestet worden. Allein für Celebrex liegen laut Pfizer Daten von über 40 000 Patienten vor. Doch wie hatte man diese Studien ausgewertet, wenn die Risiken erst Jahre später bekannt wurden?

Offenbar nicht sehr risikobewusst, denn Alarmzeichen gab es schon lange. Der Mediziner Eric Topol von der Cleveland Clinic Foundation in Ohio forderte schon 2001, dem Herzrisiko in speziellen Untersuchungen nachzugehen. Sie wurden nie gemacht. Stattdessen berief Pfizer sich weiter auf eine große Studie namens CLASS. Die hatten der Präventionsmediziner Peter Jüni von der Universität Bern und andere Experten jedoch längst öffentlich zerpflückt.

Nebenwirkungen von Medikamenten sind alles andere als ein Nebenproblem. Nach einer amerikanischen Studie stehen sie in der Liste der führenden Todesursachen auf Platz vier. Tragische Zwischenfälle werden sich nie völlig ausschließen lassen, denn perfekte Arzneimittel gibt es nicht. Doch die Skandalbilanz der jüngsten Zeit lässt vermuten, dass zu viele gefährliche und nutzlose Präparate verkauft werden.

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So warnte die FDA im April davor, verwirrten alten Menschen weiter großzügig atypische Neuroleptika zu verschreiben. Denn bei Demenzpatienten erhöhen die eigentlich für schizophrene Patienten gedachten Beruhiger das Todesrisiko. Ihr Nutzen ist dagegen zweifelhaft, wie zeitgleich eine britische Studie nahe legte: In einem Pflegeheim besänftigte ein Medikament dieser Klasse die Alten nicht, sondern beschleunigte ihren geistigen Verfall.

Diverse Studien, aufgrund derer Medikamente zugelassen und verwendet werden, lassen offenbar zu wünschen übrig. Immer wieder gibt es Untersuchungen, die vor Fehlern nur so strotzen.

Hanna Kaduszkiewicz vom Institut für Allgemeinmedizin der Universität Hamburg nahm zehn Studien unter die Lupe, die angeblich den Nutzen des Präparats Donepezil der US-Firma Pfizer gegen das Fortschreiten von Alzheimer belegen. Als die Medizinerin vor Kurzem bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gerontopsychiatrie in ihrer Präsentation zeigte, inwiefern die Untersuchungen einschlägige Anforderungen erfüllen, war vor lauter Fehlanzeigen die halbe Tabelle rot.

Einige Fehlleistungen rochen verdächtig nach Manipulation. So war eine Studie auf eine Dauer von 54 Wochen angelegt, präsentiert wurden jedoch nur Daten bis zur 48. Woche – die letzten sechs Wochen wurden mithin unterschlagen. „Vielleicht waren die Ergebnisse nicht so, wie man sie sich gewünscht hat“, vermutet Hanna Kaduszkiewicz.

Mehrere Studien schafften es sogar, Kapital daraus zu schlagen, dass etliche Patienten im Lauf der Untersuchung das Medikament wegen Nebenwirkungen nicht mehr nehmen mochten. Von diesen Aussteigern wussten die Forscher nicht, wie sich die geistige Leistungsfähigkeit in den späteren Monaten entwickelt hatte. Die „elegante“ Lösung: Die Pharmaforscher rechneten einfach mit den letzten verfügbaren Leistungswerten weiter. Durch diesen Rechentrick wurde der bei Alzheimer übliche geistige Verfall gestoppt – natürlich nur auf dem Papier. Aber in den veröffentlichten Studiendaten sah es so aus, als ob das Medikament das Fortschreiten der Krankheit bremsen könnte. „Je mehr Patienten ausscheiden, desto besser ist das Ergebnis“, resümiert Hanna Kaduszkiewicz das paradoxe Resultat.

Der Psychiater Ralf Ihl von der Universität Düsseldorf glaubt zwar, dass Präparate wie Donepezil zumindest einigen Alzheimer-Patienten helfen können. Dabei stützt er sich jedoch auf seine klinische Erfahrung. Die vorgelegten Studien hält er ebenso wie Hanna Kaduszkiewicz für schlecht. „Und das sind sie nicht nur bei den Antidementiva, sondern schlichtweg bei allen Medikamenten in der Medizin“, ergänzt er.

Schlechte Studien aber lassen eine Behandlung oft besser aussehen, als sie ist. Der Therapieerfolg wird in ihnen durchschnittlich um 34 Prozent überschätzt. Das fand das Team um Mohit Bhandari von der kanadischen McMaster University bei der Auswertung von weltweit 127 Studien heraus. Von diesem Effekt profitiert die Pharmaindustrie. Sie finanziert den Großteil der Medikamentenstudien. Und sie redet bei Anlage und Auswertung mit, auch wenn nominell häufig Universitätsprofessoren die Studien leiten.

Das bleibt nicht ohne Folgen. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Studie im Sinne der Industrie ausfällt, ist 2,3-mal höher, wenn die Industrie diese Studie finanziert, als wenn sie es nicht tut. Das entdeckten die kanadischen Forscher vergangenes Jahr. Sie stützten sich dabei auf Analysen von 1572 Untersuchungen.

Es gibt viele Möglichkeiten, zu einem erfreulichen Ergebnis zu kommen. Schon bei der Anlage der Studie werden die Weichen gestellt. Häufig muss ein neues Medikament gegen ein altes antreten, um zu zeigen, dass das neue besser oder nebenwirkungsärmer ist. Bei der Auswahl des Vergleichspräparats lässt sich tricksen, denn natürlich verbessern sich die Chancen, wenn als Vergleich ein Mittel herhalten muss, das gar nicht oder zumindest kaum gegen die zu behandelnde Krankheit hilft. So unglaublich es klingt: Das ist ein beliebter Trick. Noch raffinierter: Man verabreicht das Vergleichspräparat in einer fragwürdigen Dosierung.

Genau das sollen gleich mehrere Pharmafirmen vor einigen Jahren bei der Einführung ihrer atypischen Neuroleptika getan haben. Diese Medikamente gegen Psychosen erzeugen angeblich weniger Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe. Doch dieser Vorteil kam womöglich schlicht dadurch zustande, dass in den entsprechenden Studien das Vergleichspräparat Haloperidol zu hoch dosiert wurde. Matthias Dose, Ärztlicher Direktor des Bezirkskrankenhauses Taufkirchen, ist nicht der Einzige, der gegen die genannten Dosierungen „erhebliche Bedenken“ anmeldet. Er verweist auf Untersuchungen mit angemessenen Dosierungen. In ihnen wurden die alten Neuroleptika nicht schlechter vertragen als die neuen.

Kreativ zeigen sich Pharmafirmen oft auch bei der Entscheidung, woran der Erfolg ihres Mittels gemessen werden soll. Um diese Frage ging es bei einer Kontroverse vor zwei Jahren, in der das führende Medizinerfachblatt „The Lancet“ den europäischen Arzneikonzern AstraZeneca frontal angriff.

Die Herausgeber kritisierten die Studien, mit denen AstraZeneca seinen neuen Cholesterin-Senker Crestor in den Markt drückte. Hintergrund: AstraZeneca wollte mit Crestor mindestens ein Fünftel des milliardenschweren Weltmarkts für Statine erobern und machte daher nach Schätzungen von Lancet allein im ersten Jahr eine Milliarde Dollar für Werbung locker.

Dummerweise konnte die Firma anders als die etablierten Konkurrenten nicht beweisen, dass ihr Statin den Patienten zu einem längeren Leben verhilft. Die dafür nötigen Langzeitstudien waren noch nicht fertig. So konzentrierte AstraZeneca sich eben kurzerhand auf die Cholesterin senkende Wirkung – die aber nicht unbedingt lebensverlängernd sein muss, wie Forscher bei anderen Cholesterin senkenden Wirkstoffen herausgefunden haben. Ein AstraZeneca-Forscher verkündete es darum so: „Crestor kann sehr wertvoll sein.“ Lancet nannte das „lautstarkes Marketing, verkleidet als Forschung“.

AstraZeneca-Chef Tom McKillop fand den Vorwurf gänzlich ungerecht. In einem Leserbrief bellte er zurück: „Endergebnisse sind selten verfügbar, wenn ein neues Medikament auf den Markt kommt.“ Wohl wahr – aber das ist gerade das Problem. Dem Absatz von Crestor stand es allerdings nicht im Weg: Der Umsatz belief sich letztes Jahr weltweit auf 700 Millionen Euro.

Pharmafirmen pfeifen aber nicht nur auf Daten, die sie nicht haben. Sie verzichten auch immer wieder auf Daten, die sie besitzen, aber nicht mögen. Die Befundlage stellt sich gleich viel positiver dar, wenn unter den Tisch fällt, was nicht ins Bild passt. Diesen Verdacht untermauern die Erfahrungen von Klim McPherson von der University of Oxford und Elina Hemminki vom Staatlichen Forschungszentrum für Wohlfahrt und Gesundheit in Helsinki. Sie hatten frühzeitig Zweifel daran, dass Hormone Frauen nach der Menopause helfen können. Zwar gab es große Studien, die unter anderem eine vorbeugende Wirkung gegen Herzkrankheiten zu belegen schienen. Doch das waren keine kontrollierten Studien, die gezielt nach den Folgen der Hormonbehandlung geforscht hätten. Kleine, aber kontrollierte Studien sprachen eher dafür, dass die Hormone im Gegenteil Herzprobleme verursachen. Als das englisch-finnische Duo sein Resultat 1997 veröffentlichte, wurde es von Fachkollegen ausgelacht. Die analysierten Studien seien nicht repräsentativ, hieß es.

Die Forscher wussten sich zu helfen. Sie baten das finnische Gesundheitsministerium um die unveröffentlichten Zulassungsunterlagen der einschlägigen Präparate. Nachdem das höchste finnische Zivilgericht Einsprüche von 15 Pharmafirmen abgeschmettert hatte, erhielten die Wissenschaftler die Akten. Die Informationen zu Herzproblemen der Pillen mussten sie häufig aus den Datenblättern zusammentragen, weil keine Auswertung dieser Angaben beigefügt war.

In einem anderen Fall sollte die Zusammenfassung offenbar bewusst in die Irre führen. Die Endauswertung roch danach, dass die Firmen sehr wohl wussten, warum sie nicht alle Daten veröffentlicht hatten. Gab es bei den behandelten Frauen in den veröffentlichten Studien knapp anderthalbmal so viele Herzprobleme wie bei den unbehandelten, waren es in den unveröffentlichten Studien gut viermal so viele. Mit der positiven Wirkung auf das Herz konnte es also nicht weit her sein.

Zum gleichen Resultat kam 2002 auch eine große US-Studie zur Hormonersatztherapie. Sie wurde unter anderem wegen Herzproblemen in der Hormongruppe vorzeitig abgebrochen. Dieser Großversuch mit vielen Frauen wäre möglicherweise „nicht so nötig gewesen, wenn man die vorhandenen Daten besser genutzt hätte“, kommentierten Klim McPherson und Elina Hemminki.

Ähnlichen Mogeleien kam ein schwedisches Team um den Biostatistiker Hans Melander vor zwei Jahren auf die Spur. Diesmal ging es um die neuen Wunderwaffen gegen Depressionen, die so genannten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Die Schweden verglichen die veröffentlichten Ergebnisse mit den vertraulichen Originaldaten. Die kannte Melander, weil er bei der schwedischen Arznei-Behörde arbeitet, wo die Firmen alle Daten abliefern müssen, wenn sie eine Zulassung wollen.

Die veröffentlichen Ergebnisse sahen viel besser aus als die kompletten. Eines der Medikamente soll laut der bereinigten Daten, wie sie in einer Publikation vorgestellt wurden, 51 Prozent mehr Patienten helfen als ein Placebo. Nach Melanders Analyse zeigte sich in den geheimen vollständigen Daten dagegen kein Unterschied – das heißt, das Mittel hilft offenbar gar nicht gegen Depressionen. „Es gibt keinen Grund anzunehmen“, meint Melander, „dass die Firmen bei anderen Mitteln eine andere Veröffentlichungspolitik verfolgen.“

Jedenfalls war die Veröffentlichungspolitik dieselbe, als der Pharmakonzern GlaxoSmithKline (GSK) daran ging, den Nutzen seines Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Seroxat für Kinder und Jugendliche zu untersuchen. Die Ergebnisse waren bescheiden. In dem großen, in mehreren Ländern durchgeführten Versuch mit der Labornummer 377 unterlag Seroxat sogar dem zum Vergleich getesteten Placebo. Das Central Medical Affairs Team von GSK riet trotzdem in einem Memorandum, das später jemand der BBC zuspielte, „die Verbreitung dieser Daten wirkungsvoll zu steuern, um jegliche negative kommerzielle Wirkung zu minimieren“. Daran hielt sich GSK und publizierte den Versuch nicht.

Ein anderer Versuch mit der Nummer 329 deutete sogar auf gefährliche Nebenwirkungen hin. 5 der 93 jugendlichen Patienten zeigten eine ernsthafte emotionale Labilität, äußerten sogar Selbstmordgedanken. In den Vergleichsgruppen mit einem traditionellen Präparat und Placebo war es nur jeweils einer. Der Versuch wurde veröffentlicht, aber die Autoren spielten die entdeckten Gefahren herunter und kamen zum Schluss, das Mittel werde „im Allgemeinen gut vertragen“.

Wegen dieser Manöver verklagte der oberste Staatsanwalt des Staates New York, Eliot Spitzer, GSK wegen fortgesetzten Betrugs. GSK riskierte lieber keinen Prozess, sondern zahlte zwei Millionen Euro an die Staatskasse. In den USA müssen die Seroxat-Präparate seit Kurzem einen Warnhinweis tragen. Er besagt, dass die Medikamente in Studien die Selbstmordgefahr erhöht haben.

Nach den jüngsten Skandalen stoßen die Konzerne mit ihrer Veröffentlichungspolitik nach Bedarf auf immer mehr Widerstand. Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft fordert ebenso wie das Bundesinstitut für Arzneimittel bessere Informationen über unveröffentlichte Ergebnisse. Amerikanische Kongressabgeordnete verlangen, dass alle klinischen Pharmastudien vor Beginn in einem öffentlichen Verzeichnis registriert werden. Dann ließe sich hinterher feststellen, ob die Firmen Ergebnisse verschweigen. Führende Medizin-Zeitschriften haben letztes Jahr bereits beschlossen, nur noch über Ergebnisse solcher vorab gemeldeten Studien zu berichten.

Unter diesem Druck hat der Konzern GlaxoSmithKline versprochen, im Internet alle seine Studien vorzustellen – allerdings nur in Kurzfassung. Doch damit wären weiter Manipulationen möglich, monierte das Fachblatt Journal of the American Medical Association (JAMA) in seinem Editorial. Unabhängige Pharma-Experten glauben den Konzernen mittlerweile gar nichts mehr. „Viele von uns vertrauen einfach nicht darauf, dass die Industrie die Interessen der Patienten schützt“, meint der britische Pharmastudien-Experte Sir Iain Chalmers. „Big Pharma denkt immer noch, dass sich die öffentliche Wahrnehmung durch verzerrte Darstellungen klinischer Forschung steuern lässt.“ ■

Jochen Paulus

COMMUNITY Lesen

Dokumentation der Mängel von Studien zum Alzheimer-Medikament Donepezil:

Hanna Kaduszkiewicz

Fragliche Evidenz für den Einsatz des Cholinesterasehemmers Donepezil bei Alzheimer-Demenz – eine systematische Übersichtsarbeit

Fortschritte der Neurologie · Psychiatrie; 10/2004

Wenn die Industrie zahlt, gibt es schönere Ergebnisse für Medikamente:

Mohit Bhandari

ASSOCIATION BETWEEN INDUSTRY FUNDING AND STATISTICALLY SIGNIFICANT PRO-INDUSTRY FINDINGS IN MEDICAL AND SURGICAL RANDOMIZED TRIALS

Canadian Medical Association Journal, 17. Februar 2004

Unveröffentlichte Studien lassen Antidepressiva weniger gut aussehen:

Hans Melander

EVIDENCE B(I)ASED MEDICINE—SELECTIVE REPORTING FROM STUDIES SPONSORED BY PHARMACEUTICAL INDUSTRY: REVIEW OF STUDIES IN NEW DRUG APPLICATIONS

British Medical Journal 326:1171–1173; 2003

Internet

Links zu den obigen und weiteren Dokumenten und Originalartikeln sowie Berichten des britischen Parlaments zum Thema „Geschönte Studien“ finden Sie auf unserer Homepage:

www.wissenschaft.de/bdw

Ohne Titel

So machen Pharmafirmen Medikamente auf dem Papier wirksamer:

• Sie beenden die Auswertung der Studien, sobald die Ergebnisse schlechter werden.

• Sie beziehen nur die Patienten mit ein, die das Mittel vertragen.

• Sie setzen Fachblätter unter Druck, damit diese geschönte Versuchsergebnisse veröffentlichen.

Ohne Titel

Eigentlich hatte das medizinische Fachblatt den zweifelhaften Artikel schon abgelehnt. Da rief eine Frau den zuständigen Redakteur an. Sie arbeitete offenbar für die Pharmafirma, um deren Produkt es in dem Text ging, und versprach, 1000 Sonderdrucke von dem Artikel zu kaufen. „Und“, lockte sie den Redakteur, „ich bezahle Ihnen ein Essen in einem Restaurant Ihrer Wahl.“ Der lehnte ab. Das berichtete das Committee on Publication Ethics, eine Vereinigung von Medizin-Fachredakteuren.

Pharmafirmen lassen sich eine Menge einfallen, um schlechte, aber gefällige Studien unters Ärztevolk zu bringen. Natürlich produzieren die Konzerne tonnenweise Werbebroschüren. Aber es wirkt glaubwürdiger, wenn die Botschaft in unabhängigen Fachzeitschriften verbreitet wird.

Nur, dass diese Fachzeitschriften nicht wirklich unabhängig sind. Sie leben von besagten Nachdrucken einzelner Artikel an die Industrie, die sie dann verteilt. Wenn eine Firma einige Hunderttausend Exemplare eines Artikels abnimmt, kann das eine Einnahme von einer Million Euro und mehr für die Zeitschrift bedeuten. Das erläuterte vor Kurzem Richard Horton, Herausgeber des Spitzenblatts „The Lancet“ vor einem britischen Parlamentsausschuss.

Dafür erwartet manche Firma schon ein gewisses Entgegenkommen. Als Lancet-Gutachter unlängst Beschönigungen in einem Manuskript monierten, in dem es um eines der nebenwirkungsträchtigen Coxibe-Schmerzmittel ging, rief der Hersteller des Präparats an. „ Hört auf, so kritisch zu sein“, drohte er laut Horton. „Wenn damit nicht Schluss ist, werden wir den Artikel zurückziehen, und die Zeitschrift verdient nichts an Nachdrucken.“

Diesmal war die Firma allerdings an die Falschen geraten. Die Lancet-Redaktion nahm sich die für den strittigen Artikel verantwortlichen Forscher vor und beschwerte sich über die Pharma-Lobbyisten: „Ihr müsst uns diese Kerle vom Hals schaffen, wenn sie so weitermachen, werden wir das Papier ablehnen“. Die Firma gab klein bei, und die Autoren verzichteten auf die Schönfärbereien in dem Artikel. „Das ist nur ein Beispiel“, fügte Horton an, „und kein ungewöhnliches.“

Auch gegen unberechenbare Universitätsforscher haben die Pharmafirmen ein Mittel: Sie schreiben die Artikel gleich selbst. „Standard operating procedure“ sei das, versicherte Horton. Damit das Werk den Anstrich der Neutralität bekommt, suchen die Pillendreher einen außenstehenden Fachmann, der seinen Namen zur Verfügung stellt.

Dieses Verfahren praktizierten die Firmen beispielsweise bei den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, die vor Kurzem in die Schlagzeilen gerieten, weil sie offenbar bei depressiven Kindern die Selbstmordgefahr erhöhen. Die meisten Präparate hatten für den Einsatz bei Kindern überhaupt keine Zulassung, trotzdem wurden sie eifrig verschrieben. Nach den Gründen braucht man laut Horton nicht lange zu suchen: „Die Firmen waren sehr geschickt darin, die Fachliteratur mit Artikeln und Kommentaren von Ghostwritern zu versorgen, in denen der Einsatz außerhalb der Zulassung promotet wurde.“ Zwar wurden scheinbar nur akademische Überlegungen vorgetragen. „Aber“, so Horton, „das sorgt dafür, dass der verschreibende Arzt denkt: Da ist ja ein Patient im entsprechenden Zustand, vielleicht probiere ich das mal aus.“ So sei es zu Millionen von Verschreibungen an Minderjährige gekommen.

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