Wie schwer ein Mensch an Covid-19 erkrankt und ob er an der Infektion mit dem Coronavirus Sars-CoV-2 stirbt, hängt von einer Reihe verschiedener Faktoren ab. Im Verlauf der Pandemie hat sich gezeigt, dass vor allem ältere Menschen, Männer, Menschen mit starkem Übergewicht sowie Vorerkrankungen wie Diabetes, Bluthochdruck und Herz- und Lungenleiden ein besonders hohes Risiko für einen schweren Verlauf von Covid-19 haben. Wissenschaftler haben aber auch schon einige genetische Faktoren aufgedeckt, die die Immunreaktion des Körpers beeinträchtigen und die für schwere Verläufe typische überschießende Entzündung fördern. Dazu gehört auch eine Genvariante, die wir vom Neandertaler geerbt haben sowie ein mit Blutgruppen in Verbindung stehender Genort.
Suche auf Chromosom 3
Ein weiteres Risikogen haben nun Damien Downes von der University of Oxford und seine Kollegen identifiziert. Schon vor einiger Zeit hatten Wissenschaftler mithilfe von genomweiten Vergleichsstudien (GWAS) ermittelt, dass ein bestimmter DNA-Abschnitt auf dem dritten Chromosom das Sterberisiko für Corona-Patienten unter 65 Jahren verdoppeln kann. Was für ein Gen jedoch dahintersteckt und auf welche Weise es die Todesrate durch Covid-19 beeinflusst, blieb unklar. “Der Grund dafür, dass es so schwierig zu fassen war, ist, dass dieses genetische Signal die ‘dunkle Materie’ des Erbguts betrifft”, erklärt Dowes’ Kollege Jim Hughes. “Das erhöhte Risiko geht nicht auf ein proteinkodierendes Gen zurück, sondern auf eine Genvariante, die als Schalter wirkt. Ein solches Schaltergen ist weit schwerer zu identifizieren.”
Um dem Risikogen auf die Spur zu kommen, haben die Wissenschaftler die Daten mehrerer genomweiter Vergleichsstudien mithilfe einer Künstlichen Intelligenz ausgewertet. Weil solche Schaltergene oft nur in bestimmten Geweben und Zellen aktiv sind, nutzten sie den Algorithmus dafür, um zelltypengenau nach verdächtigen Genvarianten zu fahnden. Zusätzlich führte das Team genetische Tests mit Kulturen verschiedener potenziell betroffener Zelltypen durch. Durch diese Analysen konnte das Forscherteam 28 Genvarianten identifizieren, die als mögliche Kandidaten für das gesuchte Risikogen in Frage kamen. In den Zelltests zeigte sich bereits, dass keines dieser Kandidatengene in Abwehrzellen der Immunabwehr, darunter T-Killerzellen, dendritischen Zellen oder B-Zellen vorhanden war. Stattdessen fanden sich die Genvarianten vornehmlich im Lungengewebe.
Abwehr der Schleimhautzellen beeinträchtigt
Nachdem die Wissenschaftler verschiedene Lungenzellen genauer inspiziert hatten, konnten sie schließlich die gesuchte Genvariante identifizieren: “Die Daten zeigten, dass ein bisher kaum untersuchtes Gen LZTFL1 den Effekt verursacht”, berichtet Downes. Bei dem rs17713054 getauften Risiko-Allel ist in diesem Gen die DNA-Base Guanin (G) durch ein Adenin (A) ersetzt. Betroffen von dieser Genveränderung sind primär die Schleimhautzellen der Atemwege und der Lunge, wie das Team berichtet. Die Risiko-Genvariante bewirkt, dass bei diesen Zellen ein Hemmfaktor für die zelleigene Abwehrreaktion verstärkt wird. Als Folge können die betroffenen Zellen die Infektion mit dem Coronavirus SARS-CoV-2 schlechter abwehren. “Der genetische Faktor, den wir entdeckt haben, erklärt, warum einige Menschen nach einer Corona-infektion so schwer erkranken”, sagt Co-Autor James Davies von der University of Oxford.
