Eine Fliege für die Forschung

Die Reizleitung im Gehirn wird über bestimmte Botenstoffe gesteuert, die Neurotransmitter. Im Belohnungssystem spielt das Dopamin eine entscheidende Rolle. Dopamin verändert die Reizleitung zwischen Nervenzellen wie ein Ventil. Es kann Reize verstärken oder abschwächen. Nahrung ist ein starker Reiz. Ist man hungrig, schütten bestimmte Nervenzellen verstärkt Dopamin aus. Das steigert die Motivation, Essen zu ergattern – und deshalb greift man im Supermarkt beherzt zu.

Das Nervensystem der Fliege, erzählt Grunwald, arbeitet mit Dopamin und anderen Neurotransmittern, die man auch bei höheren Lebewesen findet. Wobei das Fliegenhirn so winzig wie ein Mohnkrümel ist. Es besteht aus nur etwa 100.000 Nervenzellen. Beim Menschen sind es mehrere Milliarden. Damit ist die neuronale Verdrahtung deutlich überschaubarer. „Dennoch zeigt die Fliege ein komplexes Verhalten. Sie kann lernen, sich anpassen und zielgerichtet entscheiden“, sagt Grunwald.

Zusammen mit ihrem Team hat sie für die Fliegen eine mikromechanische Rennstrecke gebaut – einen winzigen Kunststoffball, der auf einem Luftkissen schwebend gelagert ist. Läuft die Fliege los, misst das System, wie weit und in welche Richtung sie sich bewegt, ähnlich wie der Trackball in der Computermaus. Damit die Fliege nicht davon flattert, wird sie am Rücken fixiert. Grunwald und ihre Mitarbeiter setzen den Fliegen Futter vor und vergleichen, wie hungrige und satte Tiere reagieren. Zugleich beobachten sie den Funkverkehr im Hirn der Fliege unter dem Mikroskop. Dabei messen sie, welche Neuronen aktiv sind. „Das Verhalten von Tieren können wir natürlich nur an lebenden Organismen erforschen“, sagt Grunwald. „Es ist gut, dass es Drosophila gibt. So müssen wir grundlegendes Verhalten nicht unbedingt an Säugetieren untersuchen und können trotzdem etwas über das Gehirn lernen.“

Heute gibt es einen ganzen Werkzeugkasten an gentechnischen Verfahren, mit denen Wissenschaftler die Fliegen und ihr Erbgut untersuchen. Grunwald zum Beispiel nutzt ein Verfahren, mit dem man aktive Nervenzellen durch einen fluoreszierenden Farbstoff sichtbar machen kann. Zum Einsatz kommt unter anderem das GAL4/UAS-System, in der Drosophila-Forschung eine der wichtigsten Methoden überhaupt. Dadurch können die Forscher miterleben, was im Drosophila-Gehirn passiert, während die Fliege auf dem Ball läuft. In einer aktuellen Studie haben sie gezeigt, dass hungrige Fliegen ihre Leistung immer weiter steigern. Sie laufen in einer Minute bis zu neun Meter. Satte Fruchtfliegen hingegen geben im Schnitt nach zwei Metern auf. Grunwald sagt: „Das beweist, dass auch einfache Organismen Durchhaltevermögen und Beharrlichkeit an den Tag legen. Bisher dachte man, dass nur Menschen und andere höhere Lebewesen solche Eigenschaften haben.“

Dem Team ist es gelungen, den für die Motivation zuständigen neuronalen Schaltkreis zu identifizieren. Er liegt im sogenannten Pilzkörper, dem Lern- und Erinnerungszentrum der Fliege, und wird durch die beiden Botenstoffe Dopamin und Octopamin gesteuert. Das Dopamin verstärkt die Aktivität des Schaltkreises, steigert also die Motivation. Das Octopamin hingegen senkt die Bereitschaft sich anzustrengen. Da diese Botenstoffe und entsprechende Schaltkreise auch im Gehirn von Säugetieren existieren, könnten die Ergebnisse dabei helfen, das Zusammenspiel von Neuronen und Botenstoffen im Menschen besser zu verstehen – etwa bei Suchterkrankungen.

Hungrig oder satt?

Auch Katrin Vogt von der Universität Konstanz interessiert sich für die Funktionsweise des Fliegenhirns. Sie arbeitet vor allem an Fliegenlarven, die zwei entscheidende Vorteile haben: Sie sind durchsichtig, sodass man die Aktivität der Neuronen einfach von außen beobachten kann. Zudem ist das Larvengehirn mit rund 10.000 Neuronen weniger komplex als das der ausgewachsenen Fliegen. Mehr noch: In einem Aufsehen erregenden Projekt hat ein internationales Forscher-Team in den vergangenen Jahren die Verdrahtung des ganzen Larvengehirns kartiert – jede Verzweigung und Verknüpfung zwischen den Nervenzellen. Unter der Leitung des Janelia-Forschungszentrums in Ashburn im US-Bundesstaat Virginia wurde das Gehirn der Larven in hauchdünne Scheiben geschnitten. In mühevoller Kleinarbeit haben Dutzende von Wissenschaftlern dann in den Bildern die Verknüpfungen ausgewertet.

Katrin Vogt nutzt diese Karte, das „Konnektom“, auch für ihre Arbeit. „Wir werten diese Verknüpfungen mithilfe von Künstlicher Intelligenz und Maschinellem Lernen aus, die uns dabei helfen, die Funktionsweise bestimmter Areale abzuschätzen“, sagt sie. In Laborversuchen kann sie dann überprüfen, ob die Annahmen stimmen. In einer aktuellen Studie hat sie herausgefunden, dass sich hungrige Fliegenlarven von dem Geruch von Geranylacetat angezogen fühlen. Satte Larven hingegen meiden ihn. Geranylacetat kommt in Koriander-, Orangen- oder Lavendelöl vor – also in Pflanzen, die nicht unbedingt zum Speiseplan von Drosophila gehören. Es ist deshalb nicht erstaunlich, dass satte Larven nicht darauf fliegen, hungrige hingegen schon. Katrin Vogt fragte sich, welcher Mechanismus im Hirn der Larve die Zustände „satt“ und „hungrig“ schaltet.

Die Analyse des Konnektoms brachte sie auf die Idee, dass dieses neuronale Schaltwerk im Antennenlobus am Vorderende der Larve sitzen könnte – wo unter anderem der Geruchssinn verortet wird. Allerdings hatten Neurowissenschaftler den Lobus bislang eher als eine Art Durchgangsstation für Reize von außen betrachtet, die dann tiefer im Gehirn verarbeitet werden. Doch die Analyse der Nervenaktivität zeigte, dass Vogts Annahme stimmte. Interessant ist auch, dass für das Schalten zwischen „satt“ und „hungrig“ eine einzige Nervenzelle zuständig ist. Ein einfacher Schaltmechanismus reicht also, um das Verhalten eines Tieres je nach Zustand zu drehen. Katrin Vogt glaubt, dass solche Erkenntnisse künftig dabei helfen werden, maschinelle Lernverfahren zu verbessern. Computerprogramme können viele Dinge sehr gut. Sie sind aber nicht gut darin, flexibel auf wechselnde Umweltbedingungen zu reagieren. Von der winzigen Fliegenlarve und dem Wissen um die Funktionsweise des Gehirns könnten sie viel lernen.

Obwohl Drosophila nach zoologischen Maßstäben weit vom Menschen entfernt ist, ähnelt sie uns in vielerlei Hinsicht. Der Biologe Gilles Storelli vom Exzellenzcluster Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases (CECAD) der Universität Köln erforscht entzündliche Erkrankungen des Darmes wie Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa. Untersuchungen des Erbguts von Betroffenen haben gezeigt, dass die Veranlagung dafür oft mit einer Veränderung an bestimmten Genen einhergeht. Auch Drosophila verfügt über diese Gene. Schaltet man sie künstlich aus, erkrankt die Fliege. „Durch unsere Untersuchungen an Drosophila haben wir herausgefunden, dass offensichtlich der Fettstoffwechsel in den Darmzellen gestört ist“, sagt Gilles Storelli. Jetzt möchte er näher untersuchen, wie der Gendefekt und die Veränderungen des Fettstoffwechsels miteinander verknüpft sind. Entzündliche Erkrankungen nehmen mit dem Alter zu, weiß Storelli. Wenn es schlecht laufe, könne eine chronische Entzündung zu Krebs führen. Entscheidend für eine gute Verdauung ist das ausgewogene Zusammenspiel zwischen den Bakterien im Darm und den Zellen der Darmwand. Die Bakterien verrichten die Verdauungsarbeit. Die Zellen versorgen sie mit Nahrung. Bei den chronischen Darmentzündungen gerät dieses Zusammenspiel aus dem Gleichgewicht. „Darm, Darmbakterien, Entzündungen, Krebs – all das kann miteinander zusammenhängen. Mit unserer Arbeit an Drosophila wollen wir auch herausfinden, wie diese Prozesse durch die Ernährung und die fehlgeleiteten Entzündungen beeinflusst werden.“

Uralte Gene

Heute gibt es etliche Verfahren, um das Erbgut von Drosophila zu verändern. Auch gibt es Tausende Fliegen-Varianten mit verschiedenen genetischen Eigenschaften – sogenannte Drosophila-Linien. Wissenschaftler können Fliegen verschiedener Linien wie aus dem Katalog bei großen Zuchtzentren bestellen und diese mit anderen Linien kreuzen. Manchmal interessieren sich Wissenschaftler aber gar nicht für die neuesten genetischen Kombinationen, sondern – ganz im Gegenteil – für uralte Gene, die früh in der Geschichte des Lebens aufgetaucht sind und daher nicht nur im Tier-, sondern auch im Pflanzenreich zu finden sind, etwa verschiedene Varianten des sogenannten PEBP-Gens. In Pflanzen kommen je nach Art verschiedene Mengen von PEBP-Varianten vor. Die Eiweiße, deren Bauplan die PEBP-Gene enthalten, unterscheiden sich in der Kombination ihrer Proteinbausteine, der Aminosäuren. Manche PEBP-Eiweiße sind sich ähnlicher, andere weichen stärker voneinander ab. Der Mensch und Drosophila besitzen deutlich weniger PEBP-Varianten als die Pflanzen. PEBP-Gene sind interessant, weil sie bei der Krebsentstehung eine Rolle spielen. Sie regulieren Signalwege, die entscheidend dafür sind, ob eine Krebszelle erkannt, abgebaut und vernichtet wird.

Häufig entsteht Krebs, wenn der Reparaturmechanismus einer Zelle nicht mehr funktioniert, wenn schadhafte Zellen weiter wachsen und sich vermehren oder wenn die Körperabwehr fehlerhaft gebaute Proteine nicht erkennt und vernichtet. Oft lässt der Reparaturmechanismus mit dem Alter nach. Insofern haben Biotechnologen vom Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie IME vor einiger Zeit eine hochinteressante Entdeckung gemacht: Zunächst hatten sie gentechnisch die Überproduktion eines sogenannten PEBP-Proteins in einer Tabakpflanze ausgelöst. Das kurbelte die Produktion eines blütenhemmenden Proteins an. Der Tabak blühte nicht. Dafür aber wuchs und wuchs er. Statt der üblichen 1,5 Meter erreichte er schließlich eine Höhe von mehr als vier Metern – zudem wurde er wesentlich älter.

Verbesserte Reparaturprozesse

In einer Pflanze, die älter und größer wird, müssten Reparatur- und Abbaumechanismen über lange Zeit bestens funktionieren, dachten sich die Wissenschaftler des IME. Und das brachte sie auf die Idee, ein pflanzliches PEBP-Gen auf Drosophila zu übertragen. „Wir hatten damit gerechnet, dass ein pflanzliches PEBP-Gen sich abweichend auf die Entwicklung der Drosophila auswirken würde – aber zu unserer Überraschung wurden die Fliegen deutlich älter“, sagt der Biotechnologe Philip Känel vom IME. „Ein Mechanismus, der die Fitness und allgemeine molekulare Reparaturprozesse reguliert, scheint hier spezifisch verbessert worden zu sein.“ Statt der üblichen 40 bis 50 Tage lebten die Fliegen bis zu 65 Tage, also um bis zu ein Drittel länger. Interessant ist, dass der Effekt offensichtlich auf eine nur kleine Veränderung im PEBP-Gen zurückzuführen ist. „Warum das einen so großen Effekt hat, können wir noch nicht sagen“, konstatiert Känel, der die Entdeckung zusammen mit Kollegen vom Institut für Neuro- und Verhaltensbiologie der Universität Münster gemacht hat.

Drosophila ist ein Tausendsassa. Selbst nach 120 Jahren Forschung beschert sie Wissenschaftlern immer wieder neue Erkenntnisse – was natürlich auch an neuen Methoden wie GAL4/UAS oder neuen Mikroskopiertechniken liegt, etwa den Zwei-Photonen-Mikroskopen, mit denen man deutlich tiefer in lebendes Nervengewebe hineinschauen kann als früher. Klemens Störtkuhl interessiert sich vor allem für das Riechsystem von Drosophila. Zwar kann Drosophila nur etwa 100 Düfte wahrnehmen, der Mensch hingegen rund eine Billion. Dafür kann die Fliege Dinge riechen, für die der Mensch unempfindlich ist – etwa gasförmiges Kohlendioxid. „Außerdem gibt es bis heute auf der ganzen Welt keinen technischen Sensor, der Kohlendioxid direkt messen kann“, sagt der Leiter der Arbeitsgruppe Sinnesphysiologie an der Ruhr-Universität Bochum. „CO2 messen die Geräte immer über Umwege – etwa den pH-Wert in wässrigen Lösungen, der sich durch das Gas verändert.“

Drosophila aber erschnuppert das Gas wie der Mensch den Kaffeeduft. Die Fliege besitzt an ihrem Kopf zwei Antennen, die mit Tausenden von Geruchsrezeptoren gespickt sind, welche direkt in den Membranen von Nervenzellen sitzen. Gegenüber den Geruchsrezeptoren des Menschen haben jene von Drosophila einen großen Vorteil. Sie funktionieren verblüffend einfach. Dockt ein Duftmolekül an den Rezeptor an, öffnet sich ein Kanal in der Membran der Nervenzelle. Ionen strömen ein. Die Nervenzelle sendet einen Impuls ans Fliegengehirn. Beim Menschen folgt auf das Andocken zunächst ein langer Signalweg über verschiedene Stationen und Proteine. „Wir kamen daher auf die Idee, die Rezeptoren der Fliege künftig für technische CO2-Sensoren zu verwenden“, sagt Störtkuhl. Doch dafür musste er zunächst einmal Rezeptoren in größerer Zahl herstellen, und dafür eignet sich die kleine Drosophila mit ihren Mini-Antennen nicht. Zusammen mit Kollegen von der Universität Stuttgart übertrug Störtkuhl daher die Gene für die Produktion des Rezeptors mithilfe eines Stückchens des Erbgutstrangs, einer mRNA, in die Eizellen von Fröschen. Diese sind rund einen Millimeter groß und lassen auf ihrer Oberfläche gleich Dutzende von Rezeptoren wachsen. Tatsächlich gelang es in Experimenten mithilfe dieser Membran, über 20 Minuten lang Kohlendioxid zu messen.

Zurzeit arbeitet das Team daran, die Rezeptoren aus der Eizellen-Membran in eine künstliche Membran zu übertragen, um damit einen robusten Sensor zu bauen. Störtkuhl denkt bereits über die Messung von CO2 in der Raumluft hinaus. Künftig will er das Gas auch in Flüssigkeiten nachweisen – etwa im Blut. Es sei denkbar, aus diesen Rezeptoren Mess-Chips zu bauen, die Giftstoffe im Wasser oder die Konzentration von Arzneimitteln im Körper des Menschen erkennen. Dank des verblüffend einfachen Funktionsprinzips sei vieles möglich. Störtkuhl betont: „Drosophila kann sehr viel besser und mit höherer Auflösung riechen als der Mensch. Schon wenige Moleküle lösen einen Reiz aus.“ Damit liefert die Fliege bis heute nicht nur wissenschaftliche Erkenntnisse. Nach 120 Jahren Forschung ist der Winzling auf sechs Beinen sogar Vorbild für neue technische Geräte.