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Krebs: Tödlicher Unsterblichkeit auf der Spur

Der Erhalt der Endstrukturen der Chromosomen - hier gelblich hervorgehoben – bildet die Voraussetzung für die Unsterblichkeit von Tumorzellen (Bild: wildpixel/iStock)

Sie wuchern ohne Ende – Krebszellen können sich unendlich oft teilen und bilden dadurch die gefürchteten Tumoren. Forscher haben nun neue Einblicke darin gewonnen, was den Krebszellen diese fatale Unsterblichkeit ermöglicht: Sie liefern Hinweise auf genetische Mechanismen, die den Abbau der Chromosomen-Enden verhindern, der bei gesunden Zellen die Teilungsaktivität begrenzt. Die Ergebnisse könnten somit der Entwicklung von Therapien dienen, die an der Unsterblichkeit der Krebszellen ansetzen, sagen die Forscher.

Nach etwa 50 Zyklen ist normalerweise Schluss: Die Zellen des menschlichen Körpers besitzen eine begrenzte Teilungsfähigkeit, die von der Länge der sogenannten Telomere bestimmt wird. Diese Endkappen der Chromosomen bestehen ebenso wie die Gene aus Nukleotiden, enthalten aber keine Bauanweisungen für Proteine. Die DNA-Gebilde verkürzen sich bei jeder Zellteilung, bis schließlich eine Mindestlänge erreicht ist – das Telomer ist dann quasi aufgebraucht. Dabei handelt es sich um einen wichtigen molekularen Mechanismus der Zellalterung.

Krebszellen erhalten ihre Telomere jung

Es ist bereits bekannt, dass dieses System bei Krebszellen abgeschaltet ist. Denn sie sind für ihre wuchernde Teilungsaktivität auf intakte Telomere angewiesen. Deren Erhalt wird durch Faktoren vermittelt, die durch bestimmte Veränderungen des Erbguts der Krebszellen entstanden sind. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass bei etwa 85 Prozent aller Tumoren die verstärkte Aktivität eines Enzyms für den Schutz der Telomere verantwortlich ist: Die sogenannte Telomerase sorgt für den Erhalt der Kappen bei den Teilungen. Die übrigen Tumoren nutzen allerdings andere Mechanismen der Telomerverlängerung, die bisher unklar sind.

Der weiteren Erforschung der Grundlagen der Unsterblichkeit der Tumorzellen hat ein Forscherteam vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg nun eine Studie im Rahmen des Großprojekts „Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes“ gewidmet. Sie machten sich dabei in den Genomsequenzen von mehr als 2500 Tumorproben auf die Suche nach genetischen Besonderheiten, die mit der Fähigkeit der Krebszellen zur unbegrenzten Teilung verknüpft sein könnten.

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Wie sie berichten, stießen sie nur bei 13 Prozent der Proben auf Erbgutveränderungen in der DNA-Sequenz, die mit der Aktivierung der Telomerase verknüpft zu sein scheinen. „Bei der Mehrheit der untersuchten 2500 Krebsfälle haben wir eine erhöhte Aktivität des Telomerase-Gens beobachtet, ohne jedoch Veränderungen des Genoms zu erkennen, die dies erklären könnten“, sagt Erstautorin Lina Sieverling. „Dafür könnten epigenetische Faktoren verantwortlich sein, die keine Spuren im Genom hinterlassen“, sagt die Wissenschaftlerin.

Epigenetische Faktoren und alternative Mechanismen

Bei den epigenetischen Faktoren handelt es sich um Schalter-Moleküle, die auf bestimmten Abschnitten der DNA sitzen und ihre Zugänglichkeit für das Ablesen beeinflussen. Diese Anlagerungsmuster können bei der Zellteilung auch auf Tochterzellen übertragen werden. Dass dies die Merkmale von Geweben stark beeinflussen kann, haben bereits viele Studien gezeigt. Wie aus den aktuellen Ergebnissen hervorgeht, könnte das System auch bei der Unsterblichkeit mancher Krebszellen eine Rolle spielen.

Die Studie hat zudem neue Einblicke in die noch wenig erforschten alternativen Mechanismen der Telomerverlängerung ermöglicht, bei denen Mutation im Erbgut nicht die Aktivität der Telomerase betreffen. Von den 13 Prozent derjenigen Tumoren, deren Erbgut Hinweise auf die Fähigkeit zur Telomerverlängerung aufwies, betrafen 64 Fälle diese alternativen Mechanismen, berichten die Wissenschaftler. Bei diesen Krebszellen entdeckten die Forscher zwei Besonderheiten: Telomere sind normalerweise aus hunderten von Wiederholungen der immer gleichen Abfolge von sechs DNA-Bausteinen aufgebaut. Bei den alternativ verlängerten Telomeren führt allerdings ein spezieller Prozess zu ungewöhnlichen Varianten dieser üblichen Telomersequenzen. Außerdem sind bei diesen Krebszellen häufig kurze Bruchstücke der Telomere in andere Teile des Erbguts eingebaut, zeigten die genetischen Analysen.

Wie die Forscher betonen, handelt es sich bei ihrer Arbeit zwar um Grundlagenforschung, doch in den Ergebnissen steckt durchaus medizinisches Potenzial. „Wir können bisher noch nicht sagen, ob und welche Bedeutung die neuen Befunde haben und ob sie den Verlauf von Krebserkrankungen beeinflussen“, erklärt Studienleiter Lars Feuerbach. „Die aktive Verlängerung der Telomere ist allerdings eine Achillesferse aller Krebszellen und damit ein wichtiger Ansatzpunkt für die Entwicklung gezielter Therapien. Dafür ist eine präzise Kenntnis aller dahinterstehenden molekularen Vorgänge entscheidend“, betont der Krebsforscher abschließend.

Quelle: Deutsches Krebsforschungszentrum, Fachartikel: Nature Communications, doi:10.1038/s41467-019-13824-9

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