Die im Südwesten der USA heimische Coloradokröte (Incilius alvarius) produziert zur Abwehr von Fressfeinden das Gift 5-MeO-DMT, das bei Menschen Halluzinationen und spirituelle Erfahrungen auslöst. Die Substanz wirkt im Gehirn ähnlich wie die synthetische Droge LSD und das Pilzgift Psilocybin, das in „Magic Mushrooms“ vorkommt. Vermittelt wird die Wirkung durch Serotoninrezeptoren im Gehirn, sogenannte 5-HT-Rezeptoren. Studien deuten darauf hin, dass solche Halluzinogene womöglich gegen Depressionen und weitere psychische Erkrankungen helfen könnten. Im Fokus der Forschung stand bisher vor allem der Rezeptor 5-HT2A, der unter anderem für die halluzinogenen Effekte von LSD und Psilocybin verantwortlich ist.
Struktur analysiert und modifiziert
„Für die Effekte der Halluzinogene scheint jedoch auch ein weiterer, verwandter Rezeptor eine Rolle zu spielen, der Serotoninrezeptor 5-HT1A“, erklärt ein Forschungsteam um Audrey Warren von der Icahn School of Medicine am Mount-Sinai-Krankenhaus in New York. Vor allem das Krötengift 5-MeO-DMT bindet stärker an diesen Rezeptor als an den besser untersuchten Verwandten 5-HT2A. „Obwohl 5-HT1A ein validiertes therapeutisches Ziel ist und es bereits zugelassene antidepressive Medikamente gibt, die hier ansetzen, ist wenig darüber bekannt, wie Psychedelika 5-HT1A beeinflussen und welche Wirkungen durch diesen Rezeptor vermittelt werden.“
Um diese Forschungslücke zu füllen, haben Warren und ihr Team die Interaktionen zwischen dem Halluzinogen aus dem Krötengift und dem Serotoninrezeptor genauer unter die Lupe genommen. Mit Hilfe von Kryoelektronenmikroskopie machten sie sichtbar, wie die Struktur des Toxins die Bindung an den Rezeptor beeinflusst. Mit diesem Wissen modifizierten sie die Substanz so, dass sie 800-mal stärker an 5-HT1A als an 5-HT2A band. Anhand von elektronenmikroskopischen Aufnahmen wiesen die Forschenden nach, dass die Bindung des modifizierten Krötengifts an den 5-HT1A-Rezeptor strukturell sehr ähnlich aufgebaut ist wie bei schon zugelassenen Antidressiva.
Antidepressive Wirkung auf Mäuse
Im nächsten Schritt testeten die Forschenden die tatsächliche Wirkung des modifizierten 5-MeO-DMT. Dazu nutzten sie Mäuse, die sie so lange sozialem Stress aussetzten, bis diese depressionsartige Symptome zeigten. Die „depressiven“ Tiere saßen häufiger zurückgezogen in einer Ecke, interagierten weniger mit Artgenossen und tranken weniger von einer angebotenen leckeren Zuckerlösung. Nach einer Behandlung mit dem modifizierten Krötengift verhielten sie sich hingegen wieder ähnlich wie Artgenossen, bei denen zuvor keine depressiven Symptome ausgelöst worden waren.
