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Gesundheit+Medizin

Molekulare Schwachstelle von Darmkrebszellen entdeckt

Darmkrebs
Gewebeschnitt eines Darmtumors, Lipide sind rot angefärbt, Zellkerne in Blau. (Bild: Klaus-Peter Janssen)

Um bei Tumoren Angriffspunkte für die Behandlung zu finden, suchen Forscher oft nach spezifischen Unterschieden zwischen Krebszellen und normalen Zellen. Eine Studie zeigt nun, dass der Fettstoffwechsel bei Darmkrebszellen im Vergleich zu gesundem Gewebe deutlich verändert ist. Die Ergebnisse könnten womöglich zu Behandlungsansätzen führen, die darauf zielen, die Energiezufuhr des Tumors abzuschneiden. Zudem können sie helfen, den Krankheitsverlauf von Patienten besser zu prognostizieren.

Darmkrebs zählt zu den häufigsten Krebsarten weltweit und ist nach Lungenkrebs für die zweitmeisten Todesfälle durch Krebs verantwortlich. Obwohl sich die Möglichkeiten zur Früherkennung und Behandlung in den letzten Jahrzehnten verbessert haben, liegt die Fünfjahres-Überlebensrate von Patienten mit metastasierendem Darmkrebs nur bei zehn bis 14 Prozent. Durch ihre gesteigerte Teilungsrate benötigen Darmkrebszellen im Vergleich zu gesunden Zellen mehr fettartige Moleküle, sogenannte Lipide, um ihre Zellmembran aufzubauen und ihre Energiezufuhr zu sichern. Frühere Studien haben bereits darauf hingedeutet, dass sich daraus eine spezifische Signatur der Krebszellen ableiten lassen könnte. Die Ergebnisse waren allerdings inkonsistent.

Tumorzellen mit spezifischer Signatur

Um die These zu überprüfen und damit womöglich die Grundlage für neue Behandlungsansätze zu legen, hat ein Team um Josef Ecker von der Technischen Universität München nun Gewebeproben von 106 Darmkrebspatienten untersucht, bei denen der Tumor operativ entfernt wurde. Von 41 dieser Patienten waren zusätzlich gesunde Gewebeproben verfügbar, die als Vergleich dienten. Mit Hilfe von Massenspektroskopie analysierten die Forscher für rund 200 verschiedene Lipide, zu welchem Anteil sie in den jeweiligen Proben vorlagen.

Das Ergebnis: „Wir fanden signifikante Unterschiede zwischen Tumor- und normalem Gewebe für verschiede Arten von Lipiden“, berichten die Forscher. Um auszuschließen, dass die Befunde nur zufällig waren, verglichen sie die Ergebnisse mit zwei unabhängigen Kohorten mit 20 und 28 Darmkrebspatienten, von denen ebenfalls jeweils Proben aus dem Tumor und dem gesunden Gewebe vorlagen. Und tatsächlich: „In allen drei unabhängigen Kohorten zeigten sich im Tumorgewebe charakteristische Veränderungen bei zwei Arten von Lipiden, den Sphingolipiden und den Glycerolipiden“, so die Forscher.

Unterschiede auf genetischer Ebene

„Dabei handelt es sich gewissermaßen um einen Fingerabdruck, mit dem sich sehr zuverlässig Krebszellen von normalen Zellen unterscheiden lassen“, erklärt Janssen. „Diese Signatur hat auch prognostische Bedeutung, erlaubt also Aussagen über den Krankheitsverlauf.“ So zeigte sich, dass bestimmte Muster von Triacylglycerol-Lipiden damit assoziiert waren, wie lange ein Patient nach der Operation tumorfrei leben konnte und ob der Tumor sich über das Lymphsystem ausbreitete.

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Zusätzlich analysierten Ecker und seine Kollegen auch genetische Eigenschaften der Tumorzellen. Dabei stellten sie fest, dass Gene, die Enzyme für die Herstellung von Lipiden codieren, in Tumorzellen deutlich aktiver waren. Auch an Mäusen konnten sie dieses Ergebnis bestätigen. „Daraus könnten sich neuartige Möglichkeiten der Krebstherapie ergeben, die direkt im veränderten Stoffwechsel des Tumors ansetzen“, so Janssen. Die Idee: Sollte es gelingen, die entsprechenden Enzyme medikamentös zu hemmen, wären Krebszellen davon deutlich stärker betroffen als normale Körperzellen. Auf diese Weise ließe sich womöglich die Energiezufuhr des Tumors unterbinden und sein Wachstum begrenzen.

Lipide als Biomarker?

Manche der Lipidsignaturen, die die Forscher als tumortypisch identifiziert haben, könnten auch als Biomarker bei der Diagnose der Erkrankung dienen. Bislang waren solche Analysen schwierig. „Lipide in Gewebeproben sind besonders sensible Moleküle, die sich zum Teil rasch verändern und leicht zerfallen“, erklärt Janssen. Dies könnte auch die uneindeutigen Ergebnisse bisheriger Studien zu dem Thema erklären. Für die aktuelle Studie wurden die Gewebeproben jeweils sofort nach der Entnahme schockgefroren, um Verschiebungen der Lipidzusammensetzung zu unterbinden.

In der klinischen Praxis wäre ein solches Verfahren zu aufwendig, als dass es sich als diagnostischer Standard durchsetzen könnte. Ecker und seine Kollegen konnten aber einige Lipide ausmachen, die auch nach der Entnahme in den Gewebeproben stabil bleiben und somit als Biomarker geeignet sein könnten. „Ein besseres Verständnis des krebsassoziierten Glycerolipid- und Sphingolipid-Stoffwechsels kann somit zu neuen Strategien führen, wenn es darum geht, Darmkrebs zu diagnostizieren, zu behandeln und den Krankheitsverlauf zu prognostizieren“, so die Forscher.

Quelle: Josef Ecker (Technische Universität München, Deutschland) et al., Gastroenterology, doi: 10.1053/j.gastro.2021.05.009

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