Die Hauptursache dafür, dass bei Frauen eine Schwangerschaft ungewollt vorzeitig endet, ist eine sogenannte Aneuploidie. Das bedeutet, dass der Embryo mehr oder weniger Chromosomen in seinem Erbgut aufweist als gewöhnlich. Bekannte Beispiele dafür sind das Klinefelter und das Turner Syndrom, bei denen jeweils ein X-Chromosom zu viel oder zu wenig beim Neugeborenen vorliegt. Beim Down-Syndrom liegt das Chromosom mit der Nummer 21 dreifach und damit einmal zu oft vor. In anderen Fällen sind andere Chromosomen betroffen und der Embryo stirbt noch vor der Geburt. Das ist keine Seltenheit: Schätzungen zufolge kommt es bei jeder zweiten befruchteten Eizelle zu einer Fehlgeburt, meist durch Aneuploidie.
Eine solche Anomalie kann während der Meiose im Zuge der Eizellbildung im Körper der Mutter auftreten. Zu Aneuplodie kommt es, wenn sich die Chromosomen während dieser Zellteilung falsch auf die Tochterzellen aufteilen und so eine Eizelle mit fehlerhaftem Chromosomensatz entsteht. Zusätzlich kann ein weiter Faktor das Risiko für Aneuploidie erhöhen: Fehler beim Austausch von DNA-Abschnitten zwischen den Chromosomen während der Eizellbildung, sogenannte Crossover-Rekombinationen. Diese Rekombinationen sorgen nicht nur für genetische Vielfalt bei der sexuellen Fortpflanzung, sondern sind auch wichtige Helfer für die räumliche Chromosomenpaarung und anschließende Trennung, wie aus früheren Studien bekannt ist.
Welche Rolle spielen die Gene?
Bekannt ist, dass das Risiko für Aneuplodien beim Nachwuchs höher ist, je älter die Mutter bei der Empfängnis ist. Ein Team um Sara Cariosci von der Johns Hopkins University hat nun untersucht, ob es zusätzlich auch bestimmte genetische Faktoren gibt, die zu einer meiotischen oder rekombinanten Aneuploidie in der Eizelle und im Embryo beitragen. Dafür werteten sie genetische Daten von 139.416 Embryos aus, die in vitro befruchtet und vor dem Einsetzen in die Gebärmutter routinemäßig auf Gendefekte hin untersucht wurden. Mithilfe eines Computermodells suchten die Forschenden in diesem großen Datensatz nach Mustern.
Die Auswertung ergab: Im Erbgut der Embryonen fanden die Forschenden zusammengenommen über 3,8 Millionen Crossover-Rekombinationsereignisse. Bei 30 Prozent der untersuchten Embryos fanden sie zudem mindestens ein aneuploides Chromosom. In 57.974 Fällen lag ein Chromosom zu viel vor (Trisomien), in 34.511 Fällen eines zu wenig (Monosomien). Am häufigsten betroffen waren die Chromosomen 5, 16, 21 and 22. Diese Embryonen wiesen jedoch auffälligerweise weniger Rekombinationsereignisse auf als jene mit normaler Chromosomenzahl. Dies bestätigt, dass solche DNA-Austausche für eine richtige Trennung der Chromosomen während der Meiose wichtig sind, schließt das Team.
Vier Genvarianten identifiziert
Einige Embryos stachen aus diesem Datensatz heraus, weil sie besonders wenige solcher Crossover-Ereignisse und zugleich besonders häufig eine meiotischer Aneuploidie aufwiesen. Im Erbgut dieser Embryos fanden die Biomediziner eine bestimmte Variante des SMC1B-Gens. Dieses Gen enthält die Bauanleitung für ein Protein, welches während der Meiose hilft, die Chromosomen zusammenzuhalten, wie das Team erklärt. Einen ähnlichen Zusammenhang stellten Cariosci und ihre Kollegen bei Embryos fest, die Varianten der Gene C14orf39, CCNB1IP1 und RNF212 in ihrer DNA trugen. Diese Gene sind jedoch nicht an der Chromosomenaufteilung, sondern am Rekombinationsprozess der DNA beteiligt. Eine Mutation in einem dieser mütterlichen Gene geht offenbar mit Fehlern in diesen wichtigen Prozessen während der Eizellbildung einher, schließen die Forschenden. Bei Embryos mit solchen Genvarianten ist das Risiko für eine Fehlgeburt dadurch höher.
Der Gewinn eines zusätzlichen Chromosoms während der Eizellbildung. Das Protein SMC1B ist Teil des ringartigen Cohesin-Komplexes, der die Chromosomen zusammenhält. Eine Variation im SMC1B-Gen trägt zum Risiko dieser fehlerhaften Chromosomenaufteilung bei. © Thom Leach, Amoeba Studios
Statistische Analysen ergaben zudem: Diese Risiko-Genvarianten sind in der Bevölkerung weit verbreitet. „Das (A)-Allel von rs2272804, das mit einer niedrigeren SMC1B-Expression und einem höheren Aneuploidierisiko assoziiert ist, ist weltweit verbreitet, mit höheren Häufigkeiten in afrikanischen Populationen.”, schreiben Cariosci und ihre Kollegen. In einer weltweiten Gendatenbank fanden sie diese Genvariante bei 44 Prozent aller Menschen und bei 71 Prozent der Afrikaner. Außerdem fanden sie darin Risiko-Allele der Gene C14orf39, CCNB1IP1 und RNF212 bei 39, 42 und 22 Prozent der Weltbevölkerung. Diese genetische Verteilung hilft zu verstehen, warum so viele Schwangerschaften vorzeitig enden. Das individuelle Risiko einer Frau für Fehlgeburten ist damit aber nur schwer vorhersagbar. Denn verglichen mit dem Alter der Mutter und Umweltfaktoren haben diese Genvarianten nur einen geringen Einfluss auf das Aneuploidie-Risiko, betont das Team.
Die Studie liefert dennoch wichtige neue Einblicke in die genetischen Faktoren, welche das Risiko eines Schwangerschaftsverlustes beeinflussen. „Diese Arbeit liefert bisher die klarsten Belege für die molekularen Wege, durch die beim Menschen ein variables Risiko für chromosomale Fehler entsteht“, sagt Seniorautor Rajiv McCoy von der Johns Hopkins University. „Diese Erkenntnisse vertiefen unser Verständnis der frühesten Stadien der menschlichen Entwicklung und öffnen die Tür für zukünftige Fortschritte in der Reproduktionsgenetik und Fruchtbarkeitsversorgung.“ Denn die identifizierten Gene sind vielversprechende Ziele für zukünftige Medikamente.
Quelle: Sara Cariosci (Johns Hopkins University) et al.; Nature, doi: 10.1038/s41586-025-09964-2
