Schatzkiste Natur

Nun ist die Entwicklung von Medikamenten generell ein sehr langwieriger Prozess mit vielen Fehlschlägen. Laut dem Verband der forschenden Pharma-Unternehmen vfa schafft es von 5.000 bis 10.000 getesteten Substanzen nur eine bis zur Zulassung als Medikament. Dieser Prozess dauert im Durchschnitt 13,5 Jahre. Doch beim Rückgriff auf Naturstoffe aus dem Meer müssen spezielle Hürden überwunden werden.

Einige davon müssen sogar noch auf der Zielgeraden bewältigt werden, also nachdem sich ein Arzneimittel-Kandidat in den klinischen Tests bereits bewährt hat. Das heißt, er hat sich bei akzeptablen Nebenwirkungen als wirksam erwiesen. Dann muss das Medikament in ausreichender Menge und in stets gleichbleibender Qualität hergestellt werden können. Der künstliche Nachbau von Stoffen in den Anlagen der Pharmaindustrie ist im Falle von marinen Naturstoffen aber besonders schwierig, da es sich in der Regel um komplexe Moleküle handelt. Deren Synthese muss über zahlreiche Reaktionsschritte verlaufen – 90 sind es bei dem Anti-Krebs-Wirkstoff Eribulin, der ursprünglich vom marinen Schwamm Halichondria okadai produziert wird. Mit jedem Schritt nimmt das Verhältnis zwischen der Menge des gewonnenen Produkts und den eingesetzten Rohstoffen ab. Dies führt zu einem hohen Ressourcen- und Energieverbrauch und verteuert die Medikamentenproduktion erheblich.

„Daher bleiben Produktionsstrategien, die auf der Ernte oder Kultivierung mariner Makroorganismen in Verbindung mit Extraktionsverfahren beruhen, manchmal die einzige Alternative für die Herstellung dieser Verbindungen“, schreiben drei Forscher aus Frankreich und Neuseeland in der Zeitschrift „Biotechnology Advances“. Das sei bei Bakterien und Mikroalgen vielleicht noch machbar, aber kaum bei wirbellosen Organismen, in denen die Wirkstoffe nur in äußerst geringen Konzentrationen vorliegen. „Und unter Umweltgesichtspunkten ist es undenkbar, dass die Versorgung mit marinen Naturstoffen nur von der Wildsammlung der wirbellosen Meerestiere abhängt.“

Arten mit Potenzial

Senckenberg-Forscherin Julia Sigwart sieht noch an ganz anderer Stelle Barrieren, die aus dem Weg geräumt werden müssen, um das volle Potenzial mariner Meeresorganismen als Produzenten von Arzneimitteln zu erschließen. „Bisher sind schätzungsweise 90 Prozent aller marinen Arten unentdeckt und unbenannt“, sagt die Biologin. „Die wissenschaftliche Benennung einer neu entdeckten Art ist außerdem aufwendig und sehr formalisiert. Der Prozess dauert im Durchschnitt 20 Jahre.“ Das wiederum verzögere die Entwicklung von Medikamenten, die auf marinen Organismen beruhen. Den Zusammenhang erklärt sie so: „Wenn wir eine interessante neue Substanz entdecken, müssen wir in der Lage sein, die Quelle dafür erneut zu finden. Wir müssen sicherstellen, dass es sich bei dem Produzenten der Substanz immer um dieselbe Art handelt.“

Trotz all dieser Schwierigkeiten sehen Sigwart und eine Reihe von anderen Wissenschaftlern das Meer als eine besonders ergiebige und wertvolle Quelle für Wirkstoffe. Schließlich existiere das Leben im Meer mit 3,7 Milliarden Jahren dreimal so lange wie das Leben an Land. Das habe zu einer enormen Artenvielfalt geführt. Viele Organismen, beispielsweise Seesterne, haben keine Entsprechungen oder Nachfolger an Land. Mit der Biodiversität wächst auch das Spektrum an Substanzen, die von Meereslebewesen produziert werden. „Dabei weisen diese Substanzen oftmals Neuerungen auf, von denen der Mensch zuvor nicht zu träumen wagte“, sagt Sigwart. Anders als Substanzen, die mittels Robotern sozusagen beliebig hergestellt werden, haben sie eine biologische Funktion und haben sich während der Evolution bewährt. Ein Bonmot des Chemikers Herbert Waldmann aus dem Jahr 2004 bringt das auf den Punkt: „Will ich eine neue biologisch oder medizinisch aktive Verbindung entwickeln, muss ich im Weltall die Galaxie treffen, anstatt im intergalaktischen Raum herumzustochern.“

Wer nur darauf schaut, dass es erst 20 Wirkstoffe aus dem Meer in die Apotheke geschafft haben, übersieht möglicherweise, dass bereits sehr viel mehr Substanzen auf dem Weg dorthin sind. So schreibt beispielsweise ein chinesisches Team nach Sichtung der entsprechenden wissenschaftlichen Literatur: „Gegenwärtig widmen Forscher ihre Aufmerksamkeit immer mehr Naturstoffen, die gegen die Alzheimer-Krankheit und andere neurodegenerative Krankheiten wirksam sein könnten. Naturstoffe aus dem Meer haben sich als die aussichtsreichsten Kandidaten für diese Verbindungen erwiesen, und einige von ihnen haben erkennbar neuroprotektive Funktionen gezeigt.“ Demnach sind es immerhin 14 marine Wirkstoffe, die derzeit allein gegen die Alzheimer-Demenz als potenzielle Medikamente geprüft werden.

Wirkstoffe aus Bodenproben

Ähnlich wie das Meer enthält auch der Boden viele Organismen, die bis heute unbekannt sind. Wer aber einen Blick auf die Liste viel genutzter Arzneistoffe wirft, erkennt schnell, dass dem Boden mit seinen Lebewesen großes Potenzial innewohnt. „Ohne den Schlauchpilz Tolypocladium inflatum wäre es etwa nicht möglich, Organe zu transplantieren. Er lässt sich im Labor kultivieren und produziert sogenannte Cyclosporine, die die Abstoßungsreaktion des Immunsystems unterbinden“, erklärt Marco Thines, Pilz-Forscher am Senckenberg Biodiversität und Klima Forschungszentrum in Frankfurt am Main. Ursprünglich wurde der Pilz aus einer norwegischen Bodenprobe isoliert.

Laut einer im Sommer 2023 veröffentlichten Studie eines Schweizer Forschungsteams um Mark Anthony sind 90 Prozent der Pilze Bodenbesiedler. Die Studie ist der Versuch, die biologische Vielfalt des Bodens basierend auf bereits veröffentlichter Fachliteratur quantitativ einzuschätzen. Da die Daten – insbesondere im Globalen Süden – große Lücken aufweisen, sind die Spannweiten der Schätzungen teils groß. In jedem Fall aber ist das Leben im oder in unmittelbarer Nähe zum Boden enorm vielfältig.

Abgesehen von den in der Humanmedizin eingesetzten Pilzen begegnen einem sogenannte Heil- oder Vitalpilze in Form von Nahrungsergänzungsmitteln. „In diesem Bereich sind viele Scharlatane unterwegs, die Heil versprechen, das Pilze nicht bringen können. Nichtsdestotrotz ist bei manchen Pilzen tatsächlich eine Wirkung nachgewiesen. Der Schopftintling zum Bespiel hat nach ersten Untersuchungen möglicherweise blutzuckersenkende Eigenschaften“, sagt Thines. Durch die enthaltenen Polysaccharide wirken außerdem viele Pilze immunstimulierend. Auch die Sekundärstoffe in Pilzen können unter Umständen eine positive Wirkung auf die Gesundheit haben. „Aber man darf sich natürlich keine Wunder erhoffen. Nur weil man ein Pilz-Pulver zu sich nimmt, bedeutet das nicht, dass man nie krank und 120 Jahre alt wird“, so Thines weiter. Grundsätzlich erfüllen Nahrungsergänzungsmittel nicht die strengen Kriterien, die an Arzneimittel gestellt werden, unterliegen etwa keiner Zulassungspflicht.

In einer Stellungnahme des Fachausschusses Pilzverwertung und Toxikologie der Deutschen Gesellschaft für Mykologie (DGfM), dessen Präsident Thines ist, heißt es: „Die bisherige Datenlage beruht auf In-vitro- und Tierversuchen, präklinischen und wenigen klinischen Studien sowie individuellen positiven Erfahrungsberichten. Diese Daten lassen Hinweise auf positive medizinische Wirkungen erkennen. Die DGfM hält daher weitere Forschungen, vor allem prospektive klinische Doppelblindstudien, die einer evidenzbasierten Medizin genügen, für erforderlich.“

Neue Antibiotika

Auch Bakterien sind im Boden zuhause – Schätze, die nur darauf warten, gehoben zu werden. Forschende der Abteilung für Molekulare und Angewandte Mikrobiologie am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie in Jena haben untersucht, wie Streptomyces-Arten mit anderen Bakterien und auch Pilzen im Boden interagieren. In der im Juni 2023 in „Nature Microbiology“ veröffentlichten Studie zeigen sie, dass sogenannte Arginoketide, die von Streptomyces-Arten produziert werden, „mikrobielle Interaktionen mit Pilzen der Gattungen Aspergillus und Penicillium vermitteln und die Produktion von Naturstoffen auslösen.“ Die genannten Schimmelpilze lassen auf neue Antibiotika hoffen. Immerhin ist Penicillin als erstes Antibiotikum das wohl prominenteste Beispiel für einen erfolgreichen Wirkstoff aus der Natur. Und aus Streptomyces-Arten stammen etwa 70 Prozent aller aus Bakterien isolierten Antibiotika. Sie helfen bei bakteriellen Infektionen der Atem- und Harnwege, des Magen-Darm-Trakts und gegen Bindehautentzündungen.

Inwieweit die Naturstoffe aus der Jenaer Studie für die pharmazeutische Forschung aber tatsächlich interessant sein könnten, ist noch offen. „Ich weiß aus meiner eigenen Erfahrung: Man isoliert regelmäßig Mikroorganismen, die antibiotisch wirken. Aber um den Naturstoff nutzbar zu machen, muss noch viel teure Forschung auf eine solche Entdeckung folgen“, sagt Thines. „Und dann ist die Frage der Pharmaunternehmen: Für wie viel Geld kann ich diesen Naturstoff hinterher verkaufen? Für ein neues Antibiotikum bekommt man weniger Geld als für eine Spritze zum Abnehmen.“ Viele der sehr großen Pharmaunternehmen haben ihre Naturstoffforschung deshalb aufgegeben. Es ist insgesamt unrentabel, sie zu betreiben. Stattdessen werden Naturstoffe modifiziert, die schon bekannt sind, denn das ist deutlich günstiger.

Nichtsdestotrotz hat auch das Citizen-Science-Projekt „Microbelix” des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) das Ziel, Bodenbakterien zu finden, die Ausgangsstoffe für die Entwicklung neuer Antibiotika enthalten könnten. „Die Aussichten auf finanziellen Erfolg im Bereich Antibiotika sind für Firmen aktuell sehr gering. Aber neue Antibiotika sind so dringend benötigt, dass wir trotzdem an der Sache dranbleiben und weiterhin versuchen, industrielle Partner zu finden. Wir hoffen, dass sich die Anreize für die Entwicklung in den kommenden Jahren ändern, und adressieren diesbezüglich auch die Politik“, sagt Daniel Krug von der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe am HIPS.

Interessierte Menschen deutschlandweit können das Probensammel-Kit auf der Website des HIPS anfordern und selbst ihren Teil zur Naturstoffforschung beitragen. „Wir finden bislang in jeder der eingesendeten Proben unbekannte Vertreter der sogenannten Myxobakterien. Viele davon produzieren spannende Moleküle“, so Krug. Aktuell arbeiten er und seine Kollegen an einer App, über die sich die Teilnehmenden untereinander vernetzen und die Auswertung ihrer Proben einsehen können. Die App soll Anfang 2024 live gehen.

Kürzlich stießen die Helmholtz-Forschenden zufällig sogar auf einen antiviralen Naturstoff: Thiamyxin. Sie konnten damit eine starke Hemmung von Coronaviren nachweisen. Ausgehend von diesem Fund könnten neue Wirkstoffe gegen SARS-CoV-2 entwickelt werden. Ein Phänomen, das einem in den Erfolgsgeschichten der Medikamentenentwicklung häufig begegnet. Thines sagt: „In der Regel sind es einfach Zufallsfunde. Und dann muss man noch das Glück haben herauszufinden, wofür der Naturstoff gut ist.“