Toxine als Medikamente

Aus jedem aufgeschlüsselten Conotoxin-Cocktail einer der 600 Kegelschneckenarten lernt die Wissenschaft Neues. Denn die Gifte wirken hochspezifisch: So blockiert ein Conotoxin-Gemisch in sehr geringer Konzentration nicht alle Kalzium-Ionenkanäle eines Zelltyps, sondern nur bestimmte, die sogenannten präsynaptischen. Das Gift hemmt damit spezifische Areale eines Nervenzelltyps, wirkt aber bei allen anderen Kalzium-Ionenkanälen und weiteren Kalzium-Kanälen anderer Zelltypen nicht.

Forscher gehen davon aus, dass bald weitere von den Conotoxinen abgeleitete Arzneistoffe Marktreife erlangen werden. In ihnen könnte ein gewaltiges Potential stecken. Schätzungen zufolge dürften die zahlreichen Kegelschnecken-Spezies über 100.000 verschiedene Peptide produzieren. Etliche davon sind jetzt in der Venomics-Datenbank abgelegt.

Inzwischen wurden Gifte gegen alle grundlegenden Typen von Ionenkanälen gefunden, auch gegen Natrium- und Kalium-Ionenkanäle. Aus der karibischen Seeanemone Stichodactyla helianthus etwa stammt das Peptidtoxin Dalazatide. Es besteht aus 37 Aminosäuren und blockiert einen spezifischen Kaliumkanal bei T-Lymphozyten, auch kurz T-Zellen genannt. Diese Zellen dienen der Immunabwehr und bilden gemeinsam mit den B-Lymphozyten die zentralen Bausteine für die erworbene Immunantwort.

Eine Blockade des Ionenkanals kann bei Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes, der Muskelerkrankung Dermatomyositis oder Multipler Sklerose verhindern, dass eine unerwünschte Abwehrreaktion ausgelöst wird. Viel weiter ist man bei der Behandlung der Schuppenflechte. Hier ist bereits das Ende klinischer Testverfahren in Sicht – und offenbar erfolgversprechend.

Skorpiongift gegen Tumore

Der Wirkstoff Chlorotoxin ist die erste Substanz, die aus dem Gelben Mittelmeerskorpion (Leiurus quinquestriatus) gewonnen wurde. Unter den Skorpionen ist das eine der giftigsten Arten. Die Tiere leben in den Ländern des Nahen Ostens und nördlich der Sahara. Der Stich ist für erwachsene Menschen lebensbedrohlich, für Kinder häufig tödlich.

Das isolierte, aus 36 Aminosäuren bestehende Chlorotoxid-Peptid dringt gut in das Zentralnervensystem vor. Therapeutisch, so hat sich herausgestellt, lässt es sich im menschlichen Organismus jedoch ganz anders nutzen: als Marker für Gliome. Die Bezeichnung Gliom bündelt verschiedene Tumore des Zentralnervensystems, die häufig aus Gliazellen entstehen, dem Stütz- und Nährgewebe der Nervenzellen. Meist treten sie im Gehirn auf, ab und an kommen sie auch im Rückenmark und den Hirnnerven vor.

Sowohl das unmittelbar vom Tier stammende und aufbereitete Chlorotoxin als auch die mittlerweile synthetisch hergestellte Variante vermag Gliome zu erkennen. Das Peptid bindet eindeutig an die entsprechenden Krebszellen, nicht jedoch an gesunde Zellen und anderes Körpergewebe. Damit lassen sich solche Hirntumore exakt lokalisieren, detailtief diagnostizieren und trennscharf von gesundem Hirngewebe abgrenzen und damit operativ entfernen, schreibt James Olson vom nationalen Krebsforschungszentrum in Seattle, USA. Gerade beim Entfernen der häufig recht diffus im Gehirn verbreiteten Gliome ist ein solcher Marker sehr hilfreich.

Derzeit entwickeln die Tumorforscher den Marker auf Basis des Chlorotoxins weiter, indem das Toxin radioaktiv markiert oder durch einen Fluoreszenzfarbstoff gekennzeichnet wird. Chirurgen haben damit eine Art „molekularen Suchscheinwerfer“ zur Hand, mit dessen Hilfe sie das Tumorgewebe präzise aufleuchten sehen und die Krebszellen nahezu komplett entfernen können.

Der Gelbe Mittelmeerskorpion produziert als Giftsekret ein stark wirkendes Gemisch von Peptiden, viele der zahllosen Einzelbausteine wirken auch allein neurotoxisch. Beispielsweise aktiviert eine Polypeptidkette aus 70 Aminosäuren Natrium-Ionenkanäle dauerhaft; sie stehen dann längere Zeit sperrangelweit offen. In der Folge häufen sich etliche neuronale Botenstoffe des Körpers verstärkt in dem zwischen zwei Nervenzellen gelegenen synaptischen Spalt, den an der Reizweiterleitung beteiligte Moleküle passieren müssen. Dadurch gerät der Wirkstoffspiegel diverser Moleküle vor Ort in Unordnung. Das wiederum kann zu einer Dauerverkrampfung der Muskulatur mit Blockaden in der Brust- oder Atemmuskulatur führen und mit dem Erstickungstod enden.

Auch Kardiotoxine, die direkt das Herz angreifen, sind Teil des Giftgemischs. Sie lösen Herzrhythmusstörungen aus, die bis zum unmittelbaren Herzstillstand führen – innerhalb weniger Minuten.

Ebenfalls über Natrium-Ionenkanäle wirkt das außergewöhnlich starke, erst kürzlich entschlüsselte Gift, das die Blaue Bauchdrüsenotter ihren Opfern injiziert. Es macht in Sekundenschnelle kampfunfähig und tötet sie. Eine solche Wirkung benötigt das Reptil auch, denn seine Beute sind andere Giftschlangen, vor allem hochgiftige, blitzschnell reagierende Kobras, von denen lebensgefährliche Gegenattacken zu befürchten wären.

Entsprechend sorgt das Toxin dafür, dass das Nervensystem unmittelbar nach dem Biss Amok läuft. Sofort nach gesetzter Attacke können sich die Natriumkanäle der Nervenzellen nicht mehr schließen. Alle Neurone werden gleichzeitig aktiviert und feuern ununterbrochen. Dadurch verkrampft sich der Körper völlig und wird bewegungsunfähig, selbst wenn das Tier noch nicht tot sein sollte. Aufgrund ihrer besonderen Jagdbeute und -bedingungen produziert die Blaue Bauchdrüsenotter reichlich Gift und benötigt üppige Speichermöglichkeiten. Entsprechend nehmen ihre Giftdrüsen bis zu einem Viertel des Körpervolumens ein. Es sei wohl die größte Drüse ihrer Art bei Schlangen, schreibt der Schlangengift-Experte Bryan Fry von der australischen University of Queensland.

Da bekanntlich die Dosis das Gift macht, könnte – insbesondere wegen seiner rasant kurzen Wirkungsspanne – gerade das Gift der Blauen Bauchdrüsenotter einen großen medizinischen Nutzen bieten. Da es spezifische Natriumkanäle beeinflusst, ergibt sich womöglich ein neuer Behandlungsansatz für Menschen mit heftigen chronischen Schmerzen.

Ein Biss – und der Blutdruck fällt

Manchmal bringt die Suche nach Spektakulärem noch Spektakuläreres ans Licht: Seit ein paar Jahren ist der Schlitzrüssler wieder da. Das lebende Fossil, das aussieht wie eine Riesenfeldmaus mit langem Rüssel, ist eines der frühesten höheren Säugetiere der Erde. Es galt seit Jahrzehnten als unzweifelhaft ausgestorben. Doch der rund 60 Zentimeter lange behaarte „Solenodon“ – so die wissenschaftliche Bezeichnung – überlebte auf den Inseln Kuba und Hispaniola. Und mit seiner Wiederentdeckung fand die Wissenschaft ein neues Gift.

Sowohl die Zusammensetzung als auch die Verwendung des Toxins waren unbekannt – und auch, wie es verwendet wird. „Niemand wusste, ob der Schlitzrüssler sein Gift zur Jagd, zur Verteidigung oder für Revierkämpfe einsetzt“, sagt Benjamin Hempel vom Institut für Chemie der Technischen Universität Berlin. Biochemiker der Hochschule nahmen daraufhin gemeinsam mit internationalen Forschungspartnern eine Gift- und Genomentschlüsselung vor. „Zunächst einmal zeigt sich, dass der Schnitzrüssler sein Toxin bei der Jagd kleinerer Säugetiere nutzt“, erläutert Hempel. „Er verabreicht es der Beute mit einem heftigen Biss. Das Toxin fließt dabei aus Kanälen ab, die sich in den unteren Schneidezähnen befinden.“

Die Forscher identifizierten in dem Giftgemisch ein bis dato unbekanntes Protein. „Als wir die Substanz Labortieren injizierten, fiel deren Blutdruck rapide“, berichtet der Berliner Forscher Roderich Süssmuth, der das internationale Wissenschaftlerteam zum Schlitzrüssler-Gift und -Genom leitete. „Der Vorteil liegt auf der Hand: Es erleichtert den kleinen Jägern den Beutefang.“

Die biochemische Analyse ergab zudem, dass eine dem Schlitzrüssler-Toxin verwandte Verbindung auch im menschlichen Körper aktiv ist, wo sie ebenfalls den Blutdruck wesentlich mitreguliert. Damit liegt ein möglicher therapeutischer Einsatz in der Humanmedizin auf der Hand.

Einmal wieder entdeckt, wurde der Schlitzrüssler samt Genom umfassend durchleuchtet. Demnach hat sich sein Toxin bereits vor über 70 Millionen Jahren – als noch Dinosaurier die Erde bevölkerten – parallel entwickelt zu den Giften anderer stammesgeschichtlich „alter“ Insektenfresser wie Spitzmäusen, Igeln oder Maulwürfen. Und es zeigte sich noch etwas: „Die bei der Untersuchung gefundenen Giftproteine gibt es zwar auch in den Speicheldrüsen anderer Säugetiere. Sie unterscheiden sich aber hinsichtlich ihrer Funktion, beispielsweise wie sie zum Einsatz kommen“, ergänzt Projektpartner Nicholas Casewell von der Liverpool School of Tropical Medicine in Großbritannien: „Die Ergebnisse sind daher auch ein faszinierendes Beispiel dafür, wie die Evolution neuartige Anpassungen für bereits existierende Systeme vornimmt.“

Die Kenntnis dieser Details über das bisher unbekannte Giftsystem helfe nicht nur, bestimmte Mechanismen der Evolution zu verstehen, sondern zeige auch, wie wichtig es sei, sich weltweit um den Artenschutz intensiv zu bemühen, schrieb Anfang 2020 die Zoological Society of London anlässlich der Wiederentdeckung des Tieres.

Nach und nach sollen alle der durch die europäische Forschungsinitiative Venomics identifizierten Substanzen im Reagenzglas oder im Labor mit Hochdurchsatzverfahren und anderen Screening-Methoden näher aufgeschlüsselt und getestet werden. Expertenschätzungen zufolge ist man inzwischen bei etwa knapp einem Drittel angekommen. Allerdings wird immer wieder neues Material eingestellt. Die Forscher hoffen, letztlich mindestens 3600 bis 4000 potenziell therapeutisch relevante Substanzen zu finden. Einige Start-ups und Biotechnologie-Unternehmen haben nur eine oder wenige Substanzen in ihrem Produktentwicklungs-Portfolio und hoffen auf den einen großen Treffer.

Toxine gegen Thrombosen

Wissenschaftler und Ärzte versprechen sich viel von den komplexen Gift-Cocktails, die man bei Schlangen und inzwischen zunehmend bei anderen Tierklassen findet. „Bei den tierischen Giften gibt es zweifelsohne etliche pharmazeutisch hochwirksame Naturstoffe, die spezifisch greifen. Da ist sicher noch viel Spannendes zu entschlüsseln“, ist Toxinforscher Johannes Eble von der Universität Münster überzeugt. Eble selbst interessiert sich vor allem für Toxine, die Blutungen auslösen. Er hofft auf Substanzen, die Thrombosen auflösen, wie sie nach Embolien, Herzinfarkten oder Schlaganfällen häufig auftreten. Doch er steckt noch mitten in der Forschung. Dass sich der Aufwand lohnen könnte, zeigen aktuelle Beispiele: So gelang es vor Kurzem, aus Toxinen von Schlangen einen Gerinnungshemmer und aus dem Gift von Kegelschnecken ein Schmerzmittel für HIV-Patienten zu synthetisieren.

Doch auch kleine Organismen könnten groß herauskommen und gerade dort punkten, wo Probleme global durchschlagen: bei Pandemien. So stehen immer mehr resistente Erreger weltweit immer weniger wirkmächtigen Stoffen – vor allem Antibiotika – zur Abwehr gegenüber.

Einem Team um Christian Jogler von der Universität Jena und Franz Brümmer sowie Ralph-Walter Müller von der Universität Stuttgart ist es jetzt gelungen, mehrere Dutzend bisher kaum beachtete Mikroorganismen aus dem Meer zu kultivieren und funktionell zu charakterisieren – darunter auch solche, die Gift absondern. Sie werden derzeit einem systematischen Wirkstoff-Screening unterzogen. Erste bioinformatische und zell-biologische Beobachtungen deuten an, dass Potenzial zur Produktion neuer Antibiotika vorhanden sei, formulieren die Forscher noch vorsichtig.