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Antibiotika

Von Wespengift inspirierter Bakterienkiller

Im Gift des Stachels einer Wespenart steckt eine Substanz, die Forschern als Grundlage für die Entwicklung eines Antibiotika-Kandidaten gedient hat. (Bild: stockfotocz/iStock)

Hoffnung im Kampf gegen antibiotikaresistente Keime: Forscher haben aus einem Bestandteil von Wespengift einen Wirkstoff hergestellt, der in Tierversuchen bakterielle Infektionen bekämpfen konnte. Es ist ihnen gelungen, die für den Menschen problematischen Aspekte der toxischen Substanz zu eliminieren und gleichzeitig ihre Schlagkraft gegenüber Bakterien zu erhöhen. Der Kandidat für die Entwicklung neuer Antibiotika wirkt dabei, indem er die Hüllen der Mikroben aufbricht sowie Immunzellen zum Kampf gegen die Erreger herbeiruft, berichten die Forscher.

„Sie haben sich mit einem multiresistenten Keim infiziert“, lautet immer häufiger eine gefürchtete Diagnose. Viele bakterielle Krankheitserreger lassen sich durch die gängigen Antibiotika nicht mehr abtöten, denn sie haben genetische Merkmale entwickelt, die sie vor der Wirkung dieser Substanzen schützen. Besonders berüchtigt ist in diesem Zusammenhang etwa der sogenannte Krankenhauskeim MRSA – ein multiresistenter Stamm des Bakteriums Staphylococcus aureus. Wenn kein Antibiotikum mehr anschlägt, kann eine Infektion mit diesem Keim zu einer lebensgefährlichen Blutvergiftung führen – einer Sepsis. Dabei handelt es sich um ein gewaltiges Problem in der Medizin: Schätzungen zufolge ist weltweit etwa jeder fünfte Todesfall auf solche unkontrollierten und körperweiten Infektionen zurückzuführen.

Wespengift im Visier

Somit ist klar: Es besteht enormer Bedarf an alternativen Wirkstoffen zu den bisherigen Antibiotika. Traditionell stammen viele der Wirkstoffe von pilzlichen Organismen, doch mittlerweile hat sich die Suche nach Quellen für neuartige Substanzen auf viele Lebewesen erweitert. Die Forscher um César de la Fuente von der University of Pennsylvania in Philadelphia beschäftigen sich in diesem Zusammenhang mit dem Potenzial von Wirkstoffen aus tierischen Giften. In ihrem Fokus stand dabei das Peptid Mastoparan-L, das den zentralen Wirkstoff des Gifts der Wespenart Vespula lewisii bildet. Es hatte in Voruntersuchungen eine antibakterielle Wirkung gezeigt und rückte deshalb ins Visier der Forscher. Doch wie jeder weiß, der schon einmal von einer Wespe gestochen wurde, sind die Toxine der Insekten auch für uns problematisch.

Wie die Forscher erklären, zerstört das natürliche Mastoparan-L rote Blutkörperchen und löst entzündliche Reaktionen aus, die bei anfälligen Personen zu einem lebensgefährlichen anaphylaktischen Schock führen können. Im Rahmen ihrer Studie haben die Wissenschaftler deshalb nun ausgelotet, inwieweit sich die erwünschten und problematischen Aspekte des Moleküls durch gezielte Veränderungen seiner Merkmale optimieren lassen.

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Sie führten dazu zunächst eine umfassende Datenbankrecherche zu den bekannten antibakteriell wirkenden Peptiden durch. So identifizierten sie ein offenbar typisches Strukturmerkmal dieser Substanzen, das eine Funktion im Zusammenhang mit der antibakteriellen Wirkung vermuten ließ: das sogenannte Pentapeptid-Motiv. Anschließend modifizierten sie dann durch Techniken des Proteindesigns gezielt das Mastoparan-L aus dem Wespengift: Sie ersetzen den Abschnitt, den sie für die Ursache der Toxizität für menschliche Zellen hielten, durch das zuvor identifizierte Pentapeptid-Motiv. Es bestand somit die Hoffnung auf einen Doppelerfolg: Das veränderte Peptid Mast-MO könnte erhöhte Schlagkraft gegenüber Mikroben besitzen und gleichzeitig unbedenklich für den Einsatz beim Menschen sein.

Vielversprechende Testergebnisse

Um dieses Potenzial auszuloten, führten die Forscher Versuche an Mäusen durch. Die Tiere wurden dazu mit Sepsis verursachenden Stämmen des Bakteriums E. coli oder Staphylococcus aureus infiziert, was normalerweise tödlich endet. Eine Gruppe der Tiere bekam anschließend eine Dosis des neu entwickelten Peptids Mast-MO, eine andere hingegen den natürlichen Wirkstoff der Wespe. Es zeigte sich: Während die meisten Vergleichstiere einer Sepsis erlagen, konnte das Mast-MO 80 Prozent der behandelten Mäuse am Leben erhalten. Auch zu den toxischen Effekten der natürlichen Substanz kam es nicht. Die Wirkung ließ sich dadurch mit dem von Antibiotika wie Gentamicin und Imipenem vergleichen, für die aufgrund der Verbreitung resistenter Bakterienstämme Alternativen erforderlich sind, berichten die Wissenschaftler.

Durch weitere Untersuchungen konnten sie auch Einblicke darin gewinnen, worauf die Wirkung des Mast-MO beruht. Das optimierte Peptid tötet demnach Bakterienzellen ab, indem es ihre äußeren Membranen porös macht. Dies könnte auch im Rahmen einer Kombinationsbehandlung hilfreich sein, sagen die Forscher: Zusätzlich verabreichte Wirkstoffe könnten auf diese Weise besser in die Erreger eindringen. Zudem fanden sie Hinweise darauf, dass der Wirkstoff zu einer erhöhten Konzentration von Immunzellen an Infektionsorten führt. Gleichzeitig scheint Mast-MO die Art der schädlichen Immunüberreaktion zu dämpfen, die bei einigen bakteriellen Infektionen zu schweren Verläufen führen kann, berichten die Wissenschaftler.

Mittlerweile haben sie nun bereits Dutzende von Varianten des Peptids erzeugt und fanden mehrere, die offenbar die antimikrobielle Wirksamkeit ohne Toxizität für menschliche Zellen deutlich erhöhen können. So hoffen sie nun, dass sich aus einer oder mehreren dieser Substanzen neue Antibiotika entwickeln lassen. Darüber hinaus könnte ihr Konzept auch bei anderen Giften eingesetzt werden, um sie in Antibiotikakandidaten zu verwandeln. „Die Prinzipien und Ansätze, die wir in dieser Studie verwendet haben, können auf breiterer Ebene angewandt werden, um die antimikrobiellen und immunmodulierenden Eigenschaften von Peptidmolekülen besser zu verstehen und dieses Verständnis für die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten zu nutzen“, sagt de la Fuente.

Quelle: University of Pennsylvania, Fachartikel: PNAS, doi: 10.1073/pnas.2012379117

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