Die T-Zellen unseres Immunsystems bekämpfen eindringende Krankheitserreger und sind grundsätzlich auch dazu in der Lage, Tumorzellen zu töten. Um dem Angriff des Immunsystems zu entgehen, nutzt der Krebs allerdings oft einen Trick: Natürlicherweise hat unser Körper einige eingebaute „Handbremsen“, sogenannte Immun-Checkpoints, die eine Überaktivierung des Immunsystems verhindern sollen. Tumore sorgen dafür, dass mehr solcher immunhemmenden Proteine produziert werden, darunter das Rezeptor-Protein PD-1 und sein Bindungspartner PD-L1. Eine Therapiemöglichkeit besteht deshalb darin, diese Proteine mit sogenannten Checkpoint-Inhibitoren zu hemmen. Diese Medikamente lösen die „Handbremse“ und aktivieren so das Immunsystem für einen Angriff auf die Krebszellen.
Seltene Mutation gibt Einblicke
„Die Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben die Krebsbehandlung revolutioniert, da sie es den T-Zellen ermöglichen, Tumore und Krebszellen effektiver zu bekämpfen“, sagt Seniorautor Stuart Tangye von der University of New South Wales in Sydney. „Aber sie haben Nebenwirkungen. Eine davon ist, dass bei etwa 20 Prozent der Krebspatienten, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, vermehrt Infektionen auftreten – ein Phänomen, das bisher kaum verstanden wurde.“ Denn T-Zellen helfen auch bei der Abwehr von Infektionen, indem sie infizierte Zellen abtöten. Ihre Aktivierung müsste daher die Infektionsabwehr eher stärken statt sie zu schwächen.
Um den Ursachen dieser Nebenwirkung auf den Grund zu gehen, fokussierten sich Tangye, Erstautor Masato Ogishi von der Rockefeller University in New York und ihre Kollegen auf die Auswirkungen von PD-1 und PD-L1 im Körper. Dazu untersuchten die Forschenden die Immunzellen von Menschen, denen aufgrund von seltenen Mutationen eines der beiden Proteine fehlte. Diese Menschen leiden typischerweise an Autoimmunerkrankungen und sterben teils bereits im Kindesalter daran. Zusätzlich nutzten die Forschenden Mäuse, bei denen sie den PD-1-Signalweg ausschalteten.
Gegenteilige Effekte auf T- und B-Zellen
Das Ergebnis: „Wir fanden heraus, dass Menschen, die mit einem Mangel an PD-1 oder PD-L1 geboren wurden, eine geringere Vielfalt an Antikörpern und weniger Gedächtnis-B-Zellen haben, was es schwieriger macht, qualitativ hochwertige Antikörper gegen häufige Krankheitserreger wie Viren und Bakterien zu bilden“, berichtet Ogishi. Das gleiche galt für die Mäuse, bei denen die Forschenden den Signalweg künstlich lahmgelegt hatten. Während PD-1 und PD-L1 also die T-Zellen bremsen, scheinen sie die Vielfalt der B-Zellen zu fördern. Werden die Proteine gehemmt, stellt sich der gegenteilige Effekt ein.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Checkpoint-Inhibitoren zwar die Immunität gegen Krebs verstärken, aber auch die B-Zellen behindern können, also die Zellen des Immunsystems, die Antikörper zum Schutz gegen häufige Infektionen produzieren“, sagt Tangye. „Diese Erkenntnis ist ein wichtiger erster Schritt, um die Nebenwirkungen dieser Krebsbehandlung auf die Immunität zu verstehen und zu verringern.“
