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Gesundheit+Medizin

Weinende Tränendrüsen aus dem Labor

Tränendrüsen-Organoid
Querschnitt durch das Tränendrüsen-Organoid einer Maus. (Bild: Yorick Post/ Hubrecht Institute)

Um unsere Augen feucht zu halten und zu schützen, produzieren die Tränendrüsen ein wässriges Sekret, die Tränenflüssigkeit. Obwohl verschiedene Krankheiten mit einer gestörten Tränenproduktion verbunden sind, ist bisher wenig über die genaue Funktion der Tränendrüsen bekannt. Forscher haben nun aus Stammzellen Mini-Tränendrüsen gezüchtet. Diese sogenannten Organoide können als Modellsystem in Zukunft dabei helfen, neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit trockenen Augen zu finden. An Mäusen haben die Forscher zudem gezeigt, dass Transplantationen der Tränendrüsen aus dem Labor grundsätzlich möglich sind.

Die Tränendrüsen versorgen unsere Augen mit einer schützenden Flüssigkeitsschicht. Mit jedem Blinzeln verteilt sich die Tränenflüssigkeit auf der Horn- und Bindehaut und bewahrt das Auge vor dem Austrocknen. Zudem transportieren die Tränen Fremdkörper ab und wirken antibakteriell. Verschiedene Krankheiten, darunter das Sjögren-Syndrom, eine schlecht verstandene Autoimmunerkrankung, gehen mit einer Störung der Tränenproduktion oder -sekretion einher. „Das kann schwerwiegende Folgen haben, wie Trockenheit des Auges und sogar Geschwüre auf der Hornhaut“, sagt Rachel Kalmann vom University Medical Center Utrecht in den Niederlanden.

Mini-Tränendrüsen als Modellsystem

Damit solche Erkrankungen in Zukunft besser erforscht werden können, hat sie gemeinsam mit einem Forschungsteam um Marie Bannier-Hélaouët vom Hubrecht Institut in Utrecht ein Modellsystem entwickelt: Aus adulten Stammzellen züchteten die Forscher im Labor menschliche Tränendrüsen im Miniatur-Format. „Mindestens fünf Prozent der erwachsenen Bevölkerung leiden an trockenen Augen, was meist mit einem Defekt der Tränenproduktion durch die Tränendrüse zusammenhängt“, sagt Bannier- Hélaouëts Kollege Yorick Post. „Aber die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt, weil es kein vollständiges Verständnis der Biologie und kein zuverlässiges, langfristiges In-vitro-Modell zur Untersuchung der Tränendrüse gab.“

Das Modell, das die Forscher nun entwickelt haben, entspricht in Struktur und Funktion dem Gewebe in menschlichen Tränendrüsen. Dazu kultivierten die Forscher die menschlichen Stammzellen in einem speziellen Nährmedium mit Wachstumsfaktoren, die für die richtige Differenzierung der Zellen sorgten. „Die Herausforderung bestand darin, die Organoide zum Weinen zu bringen, da dies ein Kennzeichen der Tränendrüse ist“, sagt Bannier-Hélaouët. „Wir mussten den Cocktail von Faktoren, in dem die Organoide gezüchtet werden, so modifizieren, dass sie zu den reifen Zellen werden, die wir in unseren Tränendrüsen haben und die in der Lage sind zu weinen.“

Weinen in der Laborschale

Wenn wir in Tränen ausbrechen – sei es wegen Schmerzen oder starken Emotionen – reagieren die Tränendrüsen auf bestimmte Botenstoffe wie das Stresshormon Noradrenalin. Auch im Labor konnten die Forscher die Tränendrüsen-Organoide mit Noradrenalin zum Weinen bringen. Da die Organoide keine Tränenkanäle besitzen, schütten sie die Tränen in ihr Inneres aus und schwellen dabei an wie ein Ballon. An der Größe des Organoids können die Forscher somit erkennen, ob das Weinen funktioniert hat. „Weitere Experimente zeigten, dass verschiedene Zellen in der Tränendrüse unterschiedliche Bestandteile der Tränen produzieren. Und diese Zellen reagieren unterschiedlich auf träneninduzierende Reize“, sagt Post.

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Für weitere Forschungen züchtete das Team außerdem Tränendrüsen-Organoide aus Stammzellen von Mäusen. Daran untersuchten sie, welche Rolle das Gen Pax6 spielt, das an der Augenentwicklung beteiligt ist. Mit Hilfe der Crispr/Cas9-Technologie schalteten sie das Gen in einigen der Maus-Organoide aus. Ohne das Gen konnten die Tränendrüsen nicht richtig reifen und wichtige Rezeptoren für tränenauslösende Reize fehlten. Zusätzlich waren Gene, die für bestimmte Inhaltsstoffe der Tränenflüssigkeit verantwortlich sind, herunterreguliert. Da auch bei Patienten mit Sjörgren-Syndrom eine Störung von Pax6 beobachtet wurde, könnte das Modellsystem Erkenntnisse zu Ursachen und Behandlungsmöglichkeiten liefern.

Transplantationen zukünftig denkbar

Auch für die regenerative Medizin sehen die Forscher Potenzial: Um die grundsätzliche Machbarkeit zu testen, transplantierten sie Mäusen menschliche Organoidzellen in die Tränendrüsen. Tatsächlich begannen die transplantierten Zellen, sich in der neuen Umgebung selbst zu organisieren und gangartige Strukturen zu bilden. Ebenso wie im Labor waren die Organoide auch nach der Transplantation in der Lage, Tränen zu produzieren.

„Bis diese Mini-Organoide für regenerative Therapien eingesetzt werden können, ist es noch ein langer Weg“, sagt Bannier-Hélaouëts Kollege Hans Clevers. Eine Einschränkung sei bisher zum Beispiel, dass die gezüchteten Organoide überwiegend nur aus einem von zwei wichtigen Zelltypen der Tränendrüsen bestehen. In Zukunft wollen die Forscher versuchen, auch den anderen Zelltyp zu züchten, um eines Tages komplette Tränendrüsen herstellen zu können. Bereits das aktuelle Modell kann aber eine wertvolle Hilfe für die Forschung sein. Es kann dabei helfen, die Funktionsweise der Tränendrüsen weiter zu untersuchen, Krankheitsmechanismen auf die Spur zu kommen und neue Medikamente zu testen. „Organoide stellen ein lohnendes Modell dar, um die Biologie der Tränendrüse besser zu verstehen und die Pathologien des Tränenflusses zu untersuchen“, so die Forscher.

Quelle: Marie Bannier-Hélaouët (Hubrecht Institut, Utrecht, Niederlande), Cell Stem Cell, doi: 1016/j.stem.2021.02.024

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