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Coronavirus

Weiterer Türöffner in die Zelle entdeckt

Zellkultur
Mit SARS-CoV-2-Virenimitaten (pink) infizierte Zellkultur. (Bild: DZNE/ Liliana Pedro-Domingues)

Um in unsere Zellen zu gelangen, muss das Coronavirus erst an bestimmte „Türöffner“ andocken. Jetzt zeigt sich, dass Sars-CoV-2 neben dem schon bekannten ACE2-Rezeptor noch ein weiteres Oberflächenprotein der menschlichen Zellen dafür nutzt: Neuropilin-1. Dieses Protein kommt auf Schleimhautzellen beispielsweise der Nase in höherer Dichte vor als ACE2. Das könnte erklären, warum gerade diese Gewebe so anfällig gegenüber dem Coronavirus sind und warum Sars-CoV-2 sich schneller und stärker verbreiten konnte als sein Vorgänger Sars.

Sars-CoV-2 kann deutlich mehr Gewebetypen und Organe befallen als anfangs angenommen. Neben den Zellen der Atemwege und Lunge erweisen sich inzwischen auch die Gewebe des Darms, der Nieren, der Blutgefäße und das Nervensystem als anfällig gegenüber einer Infektion. Wie man inzwischen weiß, nutzt das Virus für seinen Eintritt in die Zellen ein bestimmtes Oberflächenprotein der menschlichen Zellen, das sogenannte Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2). Das Virus bindet dafür mit einem Teil seines Spike-Proteins an diese Andockstelle und diese Bindung verändert die Zellmembran so, dass es eindringen kann. Zusätzlich „assistiert“ ihm dabei ein weiteres Oberflächenprotein, der Kofaktor TMPRSS2. Auch der Vorgänger von Sars-CoV-2, der Erreger der Sars-Pandemie von 2002/2003, nutzte schon den ACE2-Rezeptor als Eintrittspforte in die Zellen. Doch obwohl beide Viren den ACE2-Rezeptor nutzen, war Sars-CoV weit weniger gut übertragbar und konnte nur die unteren Atemwege befallen, nicht aber weitere Gewebetypen.

Zweite Andockstelle auf der Zelle

Eine Erklärung für diesen Unterschied könnte nun ein Forscherteam unter Leitung von Mikael Simons von der Technischen Universität München gefunden haben. „Ausgangspunkt unserer Studie war die Frage, warum Sars-CoV und Sars-CoV-2, die beide ACE2 als Rezeptor nutzen, unterschiedliche Krankheiten verursachen“, erklärt Simons. Auf der Suche nach einer Antwort verglichen die Forscher die Struktur des Spike-Proteins der beiden Viren. Dabei zeigte sich ein Unterschied: „Das SARS-CoV-2-Spike-Protein unterscheidet sich von seinem älteren Verwandten durch die Einfügung einer Furin-Spaltstelle“, erklärt Simons. Wenn das Spike-Protein an dieser Stelle aufklappt, legt es eine spezifische Aminosäuresequenz frei. „Ähnliche Spaltstellen finden sich in den Spike-Proteinen vieler anderer hochpathogener menschlicher Viren. Als wir erkannten, dass diese Furin-Spaltstelle im Sars-CoV-2-Spike-Protein vorhanden ist, dachten wir, dass uns dies zur Antwort führen könnte“, so Simons.

Von der durch die Furin-Spaltstelle freigelegten Sequenz weiß man, dass sie an weitere Rezeptoren auf den Zellen binden kann, die sogenannten Neuropiline. Das weckte die Frage, ob möglicherweise auch das aktuelle Coronavirus diese Zelloberflächenproteine als zusätzliche Andockstellen nutzt. Um das zu klären, führten die Wissenschaftler Zellkultur-Tests durch. Sie setzen dafür Zellen dem Virus aus, die entweder nur ACE2 und TMPRSS2, nur Neuropilin-1 oder aber alle drei Rezeptoren trugen. Dabei zeigte sich, dass es dem Virus mit Neuropilin-1 allein nicht gelang, die Zellen zu infizieren. Doch wenn Neuropilin zusätzlich zu ACE2 und TMPRSS2 anwesend war, lag die Infektionsrate deutlich höher als bei Zellen nur mit den beiden schon bekannte Andockstellen. Die Forscher schließen daraus, dass Neuropilin-1 in der Lage ist, die Infektion in Begleitung von ACE2 zu fördern.

Erklärung für die Anfälligkeit so vieler Gewebe

Diese helfende Rolle von Neuropilin-1 könnte erklären, warum das Coronavirus so viele verschiedene Gewebe und Organe befallen kann – darunter auch solche, die nur sehr wenig ACE2 tragen. „Wenn man sich ACE2 als Eintrittstür in die Zelle vorstellt, dann könnte Neuropilin-1 ein Faktor sein, der das Virus zur Tür lenkt“, erklärt Simons. „ACE2 wird in den meisten Zellen in sehr geringen Mengen exprimiert. Daher ist es für das Virus nicht leicht, Türen zum Eindringen zu finden.“ Das Neuropilin-1 könnte ihm diese Türen gewissermaßen zeigen. Die Forscher schließen jedoch nicht aus, dass Sars-CoV-2 bei sehr hoher Virenlast sogar ohne ACE2 in die Zellen eindringen kann. Um die Rolle von Neuropilin-1 zu überprüfen, untersuchten die Wissenschaftler zusätzlich Gewebeproben verstorbener Covid-19-Patienten: „Wir wollten herausfinden, ob Körperzellen, die mit Neuropilin-1 ausgestattet waren, tatsächlich mit Sars-CoV-2 infiziert sind, und stellten fest, dass dies der Fall ist“, berichtet Simons. „Über die molekularen Prozesse, die dabei eine Rolle spielen, können wir derzeit jedoch nur spekulieren. Vermutlich fängt Neuropilin-1 das Virus auf und lenkt es zu ACE2.“

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Der neuentdeckte Türöffner Neuropilin könnte auch eine entscheidende Rolle dafür spielen, Sars-CoV-2 ins Nervensystem und das Gehirn einzuschleusen und so die Riechstörungen und neurologische Komplikationen auszulösen. Denn Versuche mit Mäusen ergaben, dass Neuropilin-1 den Transport von Pseudovirus-Nanopartikeln von der Nasenschleimhaut zum zentralen Nervensystem ermöglicht. „Wir konnten feststellen, dass Neuropilin-1 unter den Bedingungen unserer Experimente den Transport ins Gehirn fördert“, sagt Simons. Ob dieser Prozess allerdings auch bei Covid-19-Patienten ablaufe, sei noch ungeklärt. „Sehr wahrscheinlich wird dieser Transportweg bei den meisten Patienten durch das Immunsystem unterdrückt“, so der Forscher.

Theoretisch könnten die neuen Erkenntnisse auch einen neuen Ansatz für die Abwehr des Coronavirus bieten. In ersten Tests an Zellkulturen unterdrückte eine Blockade des Neuropilin-1 durch Antikörper eine Infektion der Zellen mit SARS-CoV-2. Bis aus dieser Beobachtung eine mögliche Behandlung wird, müssen aber noch viele Tests durchgeführt werden, wie die Forscher betonen: „Es ist derzeit noch zu früh, um darüber zu spekulieren, ob die Blockierung von Neuropilin ein möglicher therapeutischer Ansatz sein könnte. Damit müssen sich zukünftige Studien befassen“, sagt Simons.

Quelle: Ludovico Cantuti-Castelvetri (TU München) et al., Science, doi: 10.1126/science.abd2985

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