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Wie der Wirbelsäulen-Vorläufer im Embryo entsteht

Somiten
Mithilfe von Stammzellen erzeugte Somiten. © Ebisuya Group/EMBL

Die Wirbelsäule ist die tragende Struktur unseres Körpers. Wie dieses komplexe Gebilde aus 33 Wirbeln und angrenzenden Strukturen beim frühen Embryo entsteht, haben nun Forscher erstmals im Labor nachvollzogen. Dafür beobachteten sie, wie aus Stammzellen die Vorläufer der Wirbelsäulensegmente, die Somiten, gebildet werden. Die Experimente bestätigen, dass dabei im Embryo bestimmte Uhrengene den Takt vorgeben: Sie bestimmen über Botenstoffe, wann welches Segment gebildet wird und wie groß es wird. Erst das Zusammenspiel dieser „Segmentationsuhr“ mit der Zellteilung und den Zellinteraktionen lässt unsere Wirbelsäule in ihrer menschentypischen Form entstehen.

Unser Rückgrat bildet nicht nur die stützende Säule für unseren Körper und die Gliedmaßen, sie schützt auch unser Rückenmark und bildet die zentrale Ansatzstelle für unsere Rumpfmuskulatur. Beim Embryo entsteht dieses zentrale Bauelement unseres Körpers entsprechend früh: Schon rund 20 Tage nach der Befruchtung beginnt die Bildung der Vorläufer der Wirbelsegmente, der Somiten. Diese Zellblöcke knospen nacheinander paarweise aus dem Mesoderm, dem mittleren Keimblatt des Embryos. Die Reihenfolge und zeitlichen Abstände dieses Differenzierungsprozesses werden dabei von einer Art inneren Uhr reguliert: Die Segmentationsuhr, ein von Genen gesteuerter molekularer Oszillator, zeigte eine im Takt von fünf bis sechs Stunden schwankende Aktivität und löste die Bildung neuer Somitensegmente aus, wie Zellkulturexperimente bereits nahelegten.

Von Stammzellen zu Wirbelvorläufern

Bisher fehlte jedoch ein In-Vitro-Modell, das die gengesteuerte Somitenentwicklung in ihrer Gänze im Labor nachvollziehen kann. Ein solches 3D-Modell hat nun ein Forschungsteam um Marina Sanaki-Matsumiya vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Barcelona entwickelt. Als Ausgangsbasis nutzten sie dafür menschliche pluripotente Stammzellen, die aus adulten Zellen erzeugt worden waren. Durch Zugabe eines speziellen Cocktails aus Wachstumsfaktoren und anderen Botenstoffen regten die Wissenschaftler die Differenzierung der Stammzellklumpen an. Nach drei Tagen war bereits zu erkennen, dass sich die ersten Zellen verlängerten und in einer Achse ausrichteten. Nach Zugabe eines weiteren, proteinreichen Nährstoffzusatzes entwickelten sich die ersten Somiten: „Bis zum siebten Tag hatten alle 210 Ansätze mindestens drei Somiten gebildet, im Schnitt waren es sieben“, berichtet das Team.

Wie im Embryo entstanden die Somiten dabei nacheinander – erst am Vorderende des embryoartigen Zellklumpens, dann sukzessive weiter Richtung Hinterende. Unabhängig von der anfänglich vorhandenen Zahl der Stammzellen hatten alle Somiten dabei die gleiche Größe. „Dies deutet darauf hin, dass die Somiten eine bevorzugte, artspezifische Größe haben, die durch lokale Zellinteraktionen, die Segmentationsuhr oder andere Mechanismen gesteuert wird“, erklärt Sanaki-Matsumiya. Gleichzeitig demonstriere die Bildung dieser zellulären Wirbelvorläufer im Laborexperiment, dass die Somitogenese ein autonomer Prozess sei, der unabhängig von angrenzenden Geweben oder einer übergeordneten Steuerung ablaufe. Die Zellen selbst, ihre Interaktionen und Gene stoßen die Prozesse an, die zur Bildung der anfangs noch rund 40 Somiten im Embryo führen.

Oszillierende Gene

Um beobachten zu können, welche Rolle die genetischen Taktgeber bei diesem Prozess spielen, markierten die Forscher das zentrale Gen der Segmentationsuhr, HES7, mit einem Fluoreszenzmarker. Dies zeigte, dass dieses Gen ab der Zugabe des ersten Botenstoffcocktails aktiv wurde und regelmäßige Aktivitätszyklen aufwies. Diese Wellen erhöhter Genaktivität pflanzten sich dabei von den jeweils neuesten, frisch gebildeten hinteren Somiten nach vorne fort. „Das Timing der HES7-Oszillationen stimmte dabei mit dem der Somitenbildung überein: In jedem Oszillationszyklus wurde ein Somit oder ein Somitenpaar gebildet“, berichten Sanaki-Matsumiya und ihre Kollegen. Damit bestätigt das dreidimensionale In-Vitro-Modell die bisherigen Annahmen, eröffnet gleichzeitig aber neue Möglichkeiten, die Bildung dieser für unseren Körper essenziellen Strukturen näher zu erforschen. „Diese Zellmodelle bieten uns auch eine neue Plattform, um erblich bedingte Fehlbildungen in der Segmentation der Wirbelsäule zu untersuchen, darunter auch die erbliche Skoliose“, schreiben die Wissenschaftler.

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Das Team um Sanaki-Matsumiya plant aber auch, auf Basis ihrer Methode vergleichende Untersuchungen anzustellen: Sie wollen beobachten, wie die Somitenbildung bei verschiedenen Tierarten abläuft und wie sie reguliert wird. Dafür haben sie bereits damit begonnen, Stammzellen aus Zellproben von Kaninchen, Rindern und Nashörnern zu züchten. „Im nächsten Projekt werden wir dann aus diesen Stammzellen Somitoiden der verschiedenen Arten erzeugen, um ihre Zellvermehrung und Zellwanderung zu messen und herauszufinden, wie sich die Somitogenese bei den verschiedenen Spezies unterscheidet“, berichtet Miki Ebisuya vom EMBL Barcelona.

Quelle: Marina Sanaki-Matsumiya (European Molecular Biology Laboratory, Barcelona) et al., Nature Communications, doi: 10.1038/s41467-022-29967-1

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