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Gesundheit+Medizin

Wie Insulin die innere Uhr beeinflusst

Fettzellen
Menschliche Fettzellen mit Lipidtropfen (weiß). (Bild: DIfE)

Unsere innere Uhr bestimmt darüber, wann wir müde werden, wann wir Hunger bekommen und wann welche Gene besonders aktiv sind. Neben dem wichtigen Einflussfaktor Licht wirkt sich auch das Hormon Insulin auf unseren zirkadianen Rhythmus aus. Wie genau es das tut, haben Forscher nun erstmals an menschlichen Proben untersucht. Demnach beeinflusst der Insulinspiegel im Fettgewebe die Aktivität sogenannter Clock-Gene, die unsere innere Uhr steuern. Die Regulation unserer inneren Uhr hängt somit auch davon ab, wann wir unsere Mahlzeiten zu uns nehmen.

Unsere innere Uhr steuert nahezu alle physiologischen Prozesse, beispielsweise den Stoffwechsel, den Blutdruck und die Körpertemperatur. Neben der zentralen inneren Uhr im Gehirn gibt es viele untergeordnete Uhren, die in jedem Organ, Gewebe und jeder Zelle des Körpers zu finden sind. Die zirkadianen Rhythmen basieren auf einem engen Zusammenspiel von sogenannten Clock-Genen, die über miteinander verschachtelte Rückkopplungsschleifen einen 24-Stunden-Rhythmus generieren. Studien haben gezeigt, dass unsere Essenszeiten den zirkadianen Rhythmus verschiedener Gewebe verändern können und dass Nahrungsaufnahme zur falschen Zeit das Risiko für Übergewicht und Typ-2-Diabetes steigern. Über die zugrundeliegenden Mechanismen ist bislang jedoch wenig bekannt.

Insulin beeinflusst Clock-Gene

Ein Team um Neta Tuvia von der Charité Universitätsmedizin Berlin hat nun untersucht, wie sich der erhöhte Insulinspiegel nach einer Mahlzeit auf die innere Uhr auswirkt und welche molekularen Prozesse dabei eine Rolle spielen. Dazu verabreichten die Forscher zunächst 17 adipösen, nicht-diabetischen Männern eine festgelegte Dosis Insulin und gaben ihnen dann nach und nach Glukose, bis ein normaler Nüchtern-Blutzucker erreicht war. „Diese Methode wird in der Regel zur Bestimmung der Insulinsensitivität genutzt“, erklärt Co-Autorin Olga Pivovarova-Ramich vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung in Potsdam. „Aber auch für unsere Fragestellung war sie ideal, weil wir so die reinen Effekte von Insulin auf das Fettgewebe des Menschen in vivo untersuchen konnten.“

Vor der Intervention und vier Stunden danach entnahmen die Forscher Fettgewebsproben der Probanden, isolierten daraus das genetische Material und bestimmten die Aktivität verschiedener Gene. Als Vergleichsgruppe dienten Probanden, die statt Insulin eine Kochsalzlösung erhalten hatten. Das Ergebnis: „Die Expression der wichtigsten Clock-Gene, Per2, Per3 und NR1D1 im Fettgewebe, war nach Insulin- und Kochsalzinfusion unterschiedlich verändert“, so die Forscher. „Das lässt auf eine insulinabhängige Regulierung der Uhr schließen.“

Uhrengen
Aktivität des Per2-Gens in Fettzellen ohne (blau) und mit Insulin (rot). (Bild: DIfE)

Einblick in die molekularen Mechanismen

Um die molekularen Mechanismen aufzuklären, die für diese Regulation verantwortlich sind, nutzten die Tuvia und ihre Kollegen menschliche und tierische Fettzellen, die sie genetisch modifizierten: An das Clock-Schlüsselgen Per2 koppelten sie dabei ein Gen für das leuchtende Enzym Luciferase. Wann immer Per2 aktiv war, begannen die Zellen dadurch zu leuchten, sodass die Forscher die Genaktivität in Echtzeit verfolgen konnten. „Wir stellten fest, dass Insulin eine schnelle und vorübergehende Aktivitätssteigerung von Per2 bewirkt und somit den gesamten Clock-Rhythmus verändert“, erklärt Tuvia.

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In weiteren molekularbiologischen Versuchen identifizierten die Forschenden dann diejenigen Abschnitte des Per2-Gens, die für den Insulineffekt entscheidend sind. Sie kürzten Stück für Stück den Promotor – jenen DNA-Abschnitt, der die Expression eines Gens steuert – und stellten fest, dass der Bereich zwischen dem 64. und 43. Basenpaar eine wesentliche Rolle spielt.

„Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, auf welche Weise ungünstige Essenszeiten unsere zirkadianen Rhythmen stören und negative Stoffwechselveränderungen hervorrufen können“, fasst Pivovarova-Ramich zusammen. „Das kann auch erklären, warum sich nächtliches Essen besonders ungünstig auf den Stoffwechsel auswirkt.“ Die Forscher gehen davon aus, dass die Mechanismen, die zur essensbedingten Umstellung der inneren Uhr führen, noch komplexer sind und weitere Hormone und Metabolite daran beteiligt sind. Damit wollen sie sich in zukünftigen Studien beschäftigen.

Quelle: Neta Tuvia (Charité Universitätsmedizin Berlin) et al., Diabetes, doi: 10.2337/db20-0910

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