Reaktive Sauerstoffspezies, auch freie Radikale genannt, entstehen bei verschiedenen Stoffwechselprozessen im Körper, aber auchdurch äußere Einflüsse wie Umweltschadstoffe, Zigarettenrauch und Sonneneinstrahlung. Die hochreaktiven Moleküle verursachen in unseren Zellen oxidativen Stress. Im schlechtesten Fall können sie sogar die DNA schädigen und dadurch die Entstehung von Krebs fördern. Antioxidative Substanzen, darunter beispielsweise die Vitamine C und E sowie zahlreiche sekundäre Pflanzenstoffe, fangen die freien Radikale ab und gelten deshalb üblicherweise als gesundheitsförderlich.
Radikale Helfer des Immunsystems
Doch die Grundannahme „freie Radikale sind schlecht, Antioxidantien gut“ gilt offenbar nicht immer. „Wir neigen dazu, reaktive Sauerstoffspezies lediglich als schädliche Stoffwechselnebenprodukte zu betrachten“, sagt Alexander Wesolowski von der University of Cambridge in Großbritannien. „Doch wir verstehen zunehmend, dass sie wichtige Funktionen innerhalb der Zellen haben und dass T-Zellen sie benötigen, um aktiviert zu werden.“ Ohne freie Radikale bleiben die T-Zellen inaktiv und können nicht gegen Krankheitserreger oder entartete Zellen vorgehen.
Aber welche Rolle spielt das im Zusammenhang mit Krebs? Um diese Frage zu klären, ließen Wesolowski und sein Team Krebszellen in Mäusen wachsen und untersuchten anschließend die Flüssigkeit aus der Umgebung der Tumoren. Dabei zeigte sich, dass diese Flüssigkeit stark antioxidativ wirkt, ausgelöst durch ein Enzym namens Peroxiredoxin 1 (PRDX1). Dieses von den Tumorzellen produzierte Antioxidans fängt die freien Radikale ab und nimmt den T-Zellen dadurch ihre Aktivierungssignale.
Antioxidantien behindern die T-Zellen
Um herauszufinden, ob die gleichen Mechanismen auch bei Menschen eine Rolle spielen, analysierten die Forschenden zusätzlich veröffentlichte Daten zur Genaktivität und Proteinproduktion verschiedener menschlicher Tumoren. Und tatsächlich: Auch beim Menschen produzieren viele Krebszellen verstärkt das antioxidative Enzym PRDX1.
„Tumoren nutzen also die Abhängigkeit der T-Zellen von freien Radikalen aus und setzen antioxidative Enzyme frei, um die T-Zell-vermittelte Antitumorimmunität zu unterdrücken“, erklären die Forschenden. Weitere Untersuchungen ergaben, dass der Tumor seine PRDX1-Produktion als Reaktion auf Angriffe des Immunsystems gezielt hochfährt – ein Prozess, der als Immunoediting bekannt ist.
Laut Wesolowski und seinen Kollegen trägt dieser Effekt wahrscheinlich dazu bei, dass Tumore gegen Immuntherapien resistent werden. Nahmen die Forschenden den Tumoren dagegen mit gentechnischen Methoden die Fähigkeit, PRDX1 zu produzieren, verstärkte sich die Immunantwort. Die Tumoren konnten dadurch langsamer wachsen und wurden teils spontan vom Immunsystem abgestoßen. Zudem sprachen auch zuvor resistente Tumoren wieder auf eine Immuntherapie durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren an.
Neuer Ansatzpunkt für Therapien
„Wir haben einen neuen Weg entdeckt, durch den Krebserkrankungen das Immunsystem außer Kraft setzen“, sagt Wesolowskis Kollege Rahul Roychoudhuri. „Wenn wir diesen Prozess blockieren, sprechen Tumore, die auf manche Immuntherapien nicht ansprechen, plötzlich auf die Behandlung an. Das zeigt uns, dass dies ein Signalweg ist, auf den es sich lohnt, therapeutisch abzuzielen.“ Denkbar wäre beispielsweise, die PRDX1-Aktivität der Krebszellen medikamentös zu blockieren oder die vom Tumor erzeugten Antioxidantien zu neutralisieren, sodass die T-Zellen wieder aktiv werden können.
„Das Spannende daran ist, dass wir ein Zielmolekül identifiziert haben, nach dem bisher eigentlich niemand gesucht hat“, sagte Co-Autor Robert Eil von der Oregon Health and Science University in Portland. „Das bedeutet zwar nicht, dass den Patienten schon morgen ein Medikament zur Verfügung steht, aber es eröffnet uns einen völlig neuen Weg, den wir weiterverfolgen können. Die Entdeckung neuer Zielmoleküle ist der Ausgangspunkt für zukünftige Behandlungen.“
Quelle: Alexander Wesolowski (University of Cambridge, UK) et al., Science, doi: 10.1126/science.adz8203
