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Gesundheit+Medizin

Bindungsprotein des neuen Coronavirus entschlüsselt

Spike-Protein
3D-Struktur des Spike-Proteins vom neuen Coronavirus Sars-CoV-2. (Bild: Jason McLellan/ University of Texas at Austin)

Um in menschliche Zellen eindringen zu können, muss das Coronavirus Sars-CoV-2 mit einem seiner Oberflächenproteine an die Zelloberfläche andocken. Jetzt ist es Forschern gelungen, den entscheidenden Teil dieses sogenannten Spike-Proteins zu entschlüsseln. Mithilfe der Cryo-Elektronenmikroskopie bildeten sie die dreidimensionale, atomgenaue Struktur dieses Bindungsproteins ab. Ergänzende Experiment enthüllten zudem, dass dieses Protein zwar ähnlich aussieht wie das der Sars- und Mers-Erreger, aber deutlich anders reagiert. Die Kenntnis von Struktur und Verhalten dieses Schlüsselproteins bietet nun neue Ansatzpunkte für künftige Impfstoffe und Medikamente gegen den Erreger.

Auch wenn die Neuinfektionen in China langsam zurückzugehen scheinen, erkranken noch immer täglich hunderte Menschen neu am Coronavirus SARS-CoV-2. Die Zahl der Fälle hat sich inzwischen auf mehr als 74.000 erhöht, mehr als 2000 Menschen sind bereits an der Covid-19 getauften Virenerkrankung gestorben. Das zuerst in der chinesischen Stadt Wuhan aufgetretene Coronavirus hat sich in mehr als 24 Länder ausgebreitet, auch in Deutschland gibt es 16 Fälle. Nach aktueller Kenntnis wird Sars-CoV-2 über Tröpfcheninfektion weitergegeben und ist damit ähnlich ansteckend wie die Grippe. Während ein Großteil der mit dem Virus infizierten Patienten nur milde Symptome zu entwickeln scheint, kann die Krankheit auch zu schweren Lungenentzündungen und zum Tod führen. Bisher gibt es kein Heilmittel oder Impfstoff gegen Sars-CoV-2, Forscher weltweit arbeiten daher mit Hochdruck daran, Wirkstoffe gegen das Virus zu finden.

Andockprotein als Schlüssel für antivirale Mittel

Eine wertvolle Hilfe dabei könnten die neuen Erkenntnisse von Daniel Wrapp von der University of Texas in Austin und seinen Kollegen leisten. Denn ihnen ist es gelungen, die genaue Struktur eines entscheidenden Oberflächenproteins von Sars-CoV zu entschlüsseln – dem Spike Protein. „Das Spike-Glycoprotein der Coronaviren ist ein Schlüsselziel für die dringend benötigten Impfstoffe, therapeutischen Antikörper und Diagnostika“, erklären die Forscher. Denn mit diesem dreiteiligen Protein dockt das Virus an den sogenannten ACE2-Rezeptor der menschlichen Zellen an und kann dann durch die Zellmembran in die Zelle eindringen. Wie die Wissenschaftler berichten, macht das Spike-Protein dafür einen Konformationswechsel durch – es klappt gewissermaßen auf und bringt sich so in eine für den Zellrezeptor passende Form. Das Problem jedoch: Diese Konformation ist instabil und lässt sich daher nicht ohne weiteres abbilden oder strukturell analysieren.

Um dieses Problem zu umgehen, nutzten Wrapp und seine Kollegen eine Strategie, die sie zuvor schon bei den eng verwandten Viren Mers-CoV und Sars-CoV verwendet hatten: Aus dem von chinesischen Forschen gelieferten Genom des Virus extrahierten sie die genetische Bauanleitung für das Spike-Protein und fügten darin an zwei Stellen eine Mutation ein, die zum Austausch einer Aminosäure führte. Diese Änderung stabilisierte das resultierende Spike-Protein. „Wir wussten genau, welche Mutationen wir einsetzen mussten, weil wir dies schon bei einer Reihe anderer Coronaviren ausprobiert hatten“, erklärt Seniorautor Jason McLellan von der University of Texas. Mithilfe eines Laborsystems erzeugten die Forscher dann aus der Bauanleitung das virale Spike-Protein und bereitete Proben davon für die Cryo-Elektronenmikroskopie vor – die Virenproteine wurden dafür quasi gefriergetrocknet.

Besonders bindungsfreudig

Die Aufnahmen ermöglichten es, die dreidimensionale Struktur des für die Bindung an die Zelle wichtigen Teils des Spike-Proteins erstmals mit atomgenauer Auflösung abzubilden. „Wir konnten auch beobachten, wie die Spike-Untereinheiten die Aufklapp-Bewegung durchführten“, berichten Wrapp und seine Kollegen. „Die Beobachtung dieses Phänomen deutet darauf hin, dass es den gleichen Auslösemechanismus besitzt wie andere Coronaviren.“ Auch die Struktur des Spike-Proteins von Sars-CoV-2 ähnelt stark dem der bereits bekannten Arten dieser Erreger – verhält sich aber trotzdem anders, wie ergänzende Experimente enthüllten: „Überraschenderweise bindet der ACE2-Rezeptor mit 10 bis 20-fach höherer Affinität an die Spike-Bindestelle des neuen Coronavirus als an Sars-CoV“, so die Forscher. „Das könnte erklären, warum sich dieses Virus so leicht von Mensch zu Mensch verbreitet.“

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Wichtig für die Entwicklung neuer Impfstoffe und Gegenmittel aber ist ein weiteres Ergebnis des Teams: Ergänzende Experimente enthüllten, dass das Spike-Protein von Sars-CoV-2 trotz oberflächlicher Ähnlichkeiten mit denen des SARS-CoV und MERS-CoV, offenbar nicht auf Antikörper gegen diese beiden verwandten Virenarten reagiert. „In Tests mit drei monoklonalen Antikörpern gegen Sars konnte keine Bindung an das Spike-Protein von Sars-CoV-2 detektiert werden“, berichten die Forscher. Ihrer Ansicht nach spricht dies dafür, dass es wahrscheinlich wenig zielführend ist, wenn man versucht, bereits existierende Mittel gegen die verwandten Coronaviren nun auch gegen das neue Sars-CoV einzusetzen. Stattdessen sei es sinnvoller, von der Struktur des Erregers selbst auszugehen. „Die Kenntnis der atomgenauen Struktur des Spike-Proteins kann nun das Design von Impfstoffen und antiviralen Mitteln präziser machen und die Entwicklung von medizinischen Gegenmaßnahmen erleichtern“, so das Fazit von Wrapp und seine Kollegen.

Quelle: Daniel Wrapp (University of Texas, Austin) et al., Science, in press

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