Vom Naturstoff zur Arznei

„Das war der erste Schritt vom Natur- zum Arzneiwirkstoff“, sagt Helmstädter. Einige Jahrzehnte später folgte der zweite, naheliegende Schritt: die Modifikation einer natürlichen Substanz zu einem halbsynthetischen Arzneistoff. Salicylsäure aus der Weidenrinde, heute durch Aspirin weltberühmt, war die erste Substanz, die Chemiker entsprechend abwandelten. „Die reine Salicylsäure aus der Rinde des Baums reizt den Magen und kann Hörprobleme verursachen“, berichtet Helmstädter. Deshalb suchten Fachleute am Ende des 19. Jahrhunderts nach Möglichkeiten, die Nebenwirkungen zu lindern. Sie hängten ein kleines chemisches Molekül an, eine Acetylgruppe, und fertig war die verträglichere Acetylsalicylsäure. Die ersten Fabriken in Europa begannen, in großem Stil Tabletten zu produzieren.

Synthese von Naturstoffen

Wenn Naturstoffe abgeändert werden, gehe es meist darum, die Nebenwirkungen zu dämpfen, betont Helmstädter und tritt damit dem verbreiteten Glauben von der sanften Natur entgegen. Naturstoffe können manchmal giftig sein, wie auch der Fall des pflanzlichen Magenmedikaments Iberogast belegt: Das darin enthaltene Schöllkraut kann ab einer bestimmten Dosis die Leber schädigen. Nach langem Tauziehen musste der Hersteller Bayer das Produkt mit einem Warnhinweis versehen. Prompt entwickelte das Unternehmen eine Alternative ohne Schöllkraut.

Ein weiteres Motiv für die chemische Abwandlung von Naturstoffen ist, dass die Substanz in ausreichender Menge in die Blutbahn gelangen muss, um zu wirken. Diese Bioverfügbarkeit ist bei vielen Stoffen eingeschränkt. Auch viele Naturstoffe passieren überhaupt nur in geringen Mengen die Darmwand, so etwa das Curcumin aus dem Gewürz Kurkuma. Die Folge ist, dass Menschen gewaltige Mengen des Naturprodukts essen müssten, um überhaupt auf eine wirksame Dosis zu kommen. Pharmakologen versuchen daher, die Molekülstruktur so zu verändern, dass mehr Wirkstoff ins Blut übergeht.

Heute aber gibt es noch einen ganz anderen Treiber der Synthese von Naturstoffen: die ständig steigende Weltbevölkerung und die damit wachsende Zahl kranker Menschen. Ein eindrucksvolles Beispiel liefert die Pazifische Eibe an der Westküste der USA und Kanadas. Ihre Rinde enthält Paclitaxel, einen Wirkstoff, der Brust- und Eierstockkrebs noch im fortgeschrittenen Stadium hemmt. Es braucht allerdings 12 der immergrünen Sträucher, um nur ein Gramm des Arzneistoffs zu isolieren. „Wenn man die Rinde entfernt, tötet man auch noch die ganze Pflanze“, sagt Helmstädter. Die Entdeckung des Krebsmedikaments bedrohte damit unmittelbar den ohnehin selten vorkommenden Strauch. Das ist kein Einzelfall: Oft sind natürliche Wirkstoffe nur in winzigen Mengen in natura enthalten. Sie in ausreichender Menge für alle Kranken zu entnehmen, kommt deshalb mitunter einer enormen Ausbeutung gleich (siehe Interview »Es herrscht Goldgräberstimmung«).

Die rosablühende Teufelskralle in der Kalahari im südlichen Teil Afrikas ist deshalb bedroht, weil aus 100 Kilogramm ihrer Wurzeln ein Kilogramm eines naturbasierten Rheumamittels entsteht. Zwar kann sie mittlerweile angebaut werden, wächst aber ausgesprochen langsam. Der Export allein aus Namibia soll sich auf 650 Tonnen jährlich belaufen. Die Pazifische Eibe blieb letztlich verschont. Denn in den Nadeln der Europäischen Eibe entdeckten Forschende einen ähnlichen Inhaltsstoff. Die Nadeln lassen sich ernten, ohne dass der Baum eingeht. Aus dem Wirkstoff entsteht dann mithilfe mehrerer chemischer Reaktionen das Paclitaxel.

Wenn ein neuer Arzneistoff gesucht wird, screenen Pharmafirmen heutzutage immer ihre Datenbanken mit Naturstoffen, die etwa aus zigtausenden Proteinen von Meeresorganismen oder von Bodenbakterien bestehen können. „Die Syntheseleistung der Natur ist unübertroffen. Sie liefert zum Teil hochkomplexe Substanzen, die Chemikerinnen und Chemiker überhaupt nicht oder nicht kosteneffizient gewinnen können“, betont Experte Helmstädter. Der vollständige chemische Nachbau wird manchmal auch nur deshalb nicht praktiziert, weil er zu teuer wäre. Daher greifen Pharmaunternehmen in der Produktion aus Kostengründen gern auf die Syntheseleistung der Natur zurück – wie im Fall von Paclitaxel, dessen Vorstufe bis heute aus der Europäischen Eibe kommt.

Dramatisch und fatal ist aus dieser Perspektive der rasante Verlust der Arten. Rund ein Drittel der Pflanzen und Tiere ist weltweit vom Aussterben bedroht. Nur ein sehr kleiner Prozentsatz der Lebewesen, ob Flora, Fauna oder Mikrobiota, ist überhaupt je daraufhin untersucht worden, welche Naturstoffe darin vorkommen und ob sie vielleicht ein therapeutisches Potenzial haben. „Sogar so etwas Bekanntes wie der Baldrian gibt uns noch Rätsel auf“, gesteht Helmstädter. Es ist bis heute nicht klar, welche Inhaltsstoffe die beruhigende Wirkung aus der heimischen Heilpflanze verantworten. Zwar wirkt die enthaltene Valeriansäure in Experimenten als Angstlöser. Aber sie allein erklärt den Effekt nicht. Womöglich liegt es am Zusammenspiel der Ingredienzien. Mit dem Verlust an Biodiversität ist die halbe Apotheke des modernen Gesundheitswesens gefährdet und damit jene Schatzkiste, aus der sich die Menschheit von Beginn an bedient hat.

Historisches Wissen

Es wundert insofern nicht, dass historische Aufzeichnungen und überliefertes Wissen aus verschiedenen Kulturen bis heute eine Quelle der Inspiration für die Pharmaforschung sind. Mittlerweile gibt es dieses Wissen für die Konzerne nicht mehr umsonst. Aufgrund internationaler Vereinbarungen müssen indigene Völker finanziell beteiligt werden, wenn ein entsprechendes Medikament auf den Markt kommt. „Historische Quellen liefern uns wertvolle Hinweise, welche Pflanzen bei bestimmten Krankheiten ein Heilungspotenzial haben“, sagt Michael Popp, Firmenchef von Bionorica, einem deutschen Hersteller pflanzlicher Arzneimittel. Das tradierte Wissen führe immer wieder zu bemerkenswerten Treffern.

Der Pharmakologin Youyou Tu brachte der Blick in die Vergangenheit sogar den Nobelpreis ein. Sie suchte in den 1960er-Jahren im Auftrag der chinesischen Regierung nach neuen Wirkstoffen gegen Malaria. Schon länger war damals bekannt, dass Extrakte des einjährigen Beifuß (Artemisia annua) vor der Erkrankung schützen könnten. Aber die Forschung konnte diese Überlieferung aus Afrika und Asien bis dahin nicht erhärten. Als Tu in einer Schrift aus dem 4. Jahrhundert nachlas, erfuhr sie, dass die Blätter kalt zu einem Tee aufgegossen werden müssen, nicht, wie oft üblich, heiß. Dieser entscheidende Hinweis führte sie zum Wirkstoff Artemisinin, der bei hohen Temperaturen zerfällt. Sie konnte nachweisen, dass er den parasitären Erreger der Malaria hemmt. Bis heute enthalten Malariamittel neben anderen Wirkstoffen Artemisinin oder verwandte synthetische Substanzen.

Nicht der Ursprung der Medikamente hat sich also dramatisch gewandelt, sondern vor allem die Vorstellungen darüber, wie und wieso die Mittel wirken. Bis ins Mittelalter hielt sich die Vier-Säfte-Lehre, die vornehmlich durch den griechischen Arzt Galen eine enorme Verbreitung erfahren hatte. Er lebte etwa 200 n.Chr. in Rom und Pergamon und verfasste zahlreiche Schriften zum Konzept von Krankheit und Heilung. Beim Volk war er bekannt dafür, dass er verletzte Gladiatoren ebenso wie Athleten der Olympischen Spiele geschickt medizinisch versorgte.

Sein Konzept aber hat wenig mit wissenschaftlicher Beobachtung zu tun. Es entstand vor allem, weil er ausgiebig die Schriften früherer Philosophen las und die Lehren von Hippokrates, Platon und Aristoteles zu einer eigenen Lehre zusammenführte. Sie sollte Gesundheit und Krankheit allumfassend beschreiben und erklären.

Galen ging davon aus, dass alles Leben durch die vier Elemente und deren Temperamente charakterisiert ist: das warme und trockene Feuer, die kalte und trockene Erde, die warme und feuchte Luft sowie das kalte und feuchte Wasser. Diese Qualitäten ordnete er auch vier Körpersäften zu. Aus diesen sollte der menschliche Körper nebst den Organen bestehen: Blut, Schleim, gelbe und schwarze Galle. Krankheiten entstünden aus einer Unausgewogenheit der vier Temperamente und damit der Säfte. Zu viel gelbe Galle verursache die Gelbsucht, meinte Galen. Besonders der schwarzen Galle schrieb er schlimme Erkrankungen wie Tumorleiden zu.

Er verschrieb wärmende Mittel, wenn er die Krankheit auf Kälte zurückführte. Bei Rheuma verordnete er eine Diät, die die Säfte wieder flüssig machen sollte. Diese Kost würde uns heute vor eine Herausforderung stellen: „Vom gesättigten Saft der Gerstengrütze, vom Käsewasser, von den Küchenkräutern von der Malve, der Melde, dem Blutkraut und, wenn es die Jahreszeit erlaubt, vom Kürbis solle man Gebrauch machen. Von den Fischen aber kann man solche, die sich an den Felsen aufhalten, nehmen, und von den Vögeln alle außer den Sumpfvögeln geben.“ Auch Reinigungen waren fester Bestandteil der Galenischen Therapien vom Schröpfen über das Ansetzen von Blutegeln bis zum Abführen. Galens Konzept der Medizin beherrschte das Denken der Ärzte bis ins 18. Jahrhundert. Und das, obwohl die Erklärungen im Rückblick „realitätsfern und spekulativ“ erscheinen, wie der deutsche Medizinhistoriker Karl Rothschuh in einem Lehrbuch urteilt.

Therapien früher und heute

Eingängiger als Galens philosophisch geprägtes Konzept von Gesundheit und Krankheit ist da schon die parallel dazu existierende Signaturenlehre, die seit der Antike immer wieder die Auswahl von Medikamenten begründete. Sie beruht auf dem Ähnlichkeitsprinzip und geht davon aus, eine Krankheit könne mit etwas Vergleichbarem in der Art, Form, Farbe oder Gestalt aus der Natur geheilt werden. Das Fleisch von tollwütigen Tieren sollte dem römischen Enzyklopädisten Plinius zufolge gegen Tollwut helfen. Gegen Gelbsucht kamen gelbe Pflanzen wie Safran und das lebertoxische Schöllkraut zum Zug. Bei Leberleiden wiederum sollten dann die leberähnlichen Blätter des Leberblümchens weiterhelfen. Der pelzige Flaum auf Quitten vermochte laut Signaturenlehre dem Haarausfall entgegenzuwirken. Spargel und Karotten regten angeblich wegen ihrer phallusähnlichen Form die Manneskraft an.

Aus heutiger Sicht lassen solche Therapieempfehlungen schmunzeln. Und doch waren die Ähnlichkeitsschlüsse nicht per se falsch: Auch heute werden etwa aus dem Urin trächtiger Stuten Östrogene und Gestagene gewonnen, die auch beim Menschen wirken. Sie kommen als natürliche Hormonpräparate für die Wechseljahre auf den Markt – gegen den Protest von Tierschutzorganisationen. Sie beklagen, dass schwangere Pferde wegen ein paar Mikrogramm an Hormonen, die sich auch synthetisch gewinnen ließen, leiden müssen.

Die zeitgenössische Medizin ist vom Ähnlichkeitsprinzip – abgesehen von einigen Relikten in der Alternativmedizin – ganz und gar abgekommen. Moderne Arzneien werden vielmehr gezielt entwickelt. Sie müssen nachweisbar bestimmte Symptome wie Schmerz lindern. Statt der Signaturenlehre dominiert folglich ein Konzept der krankheitsspezifischen Zielstrukturen. Beispielsweise bindet eine neue Klasse an Migränemedikamenten das Signalmolekül CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), das bei der Erkrankung eine Schlüsselrolle spielt. Medikamente gegen verschiedene Demenzformen konzentrieren sich auf Amyloid-Plaques, die bei Kranken im Gehirn gefunden wurden.

Aber wie schon die therapeutischen Konzepte unserer Vorfahren ist auch die Vorstellung von krankheitsspezifischen Zielstrukturen nicht ohne Kritik. Zum einen ist oft nicht klar, ob die jeweilige Struktur Henne oder Ei bei der Entstehung der Krankheit ist. Beispielsweise stellen viele Demenzforschende mittlerweile die Relevanz der Amyloid-Plaques als Ursache des Gedächtnisverlustes in Frage. Zum anderen sei es zu simpel, Krankheiten auf molekulare Strukturen zu reduzieren. Damit verliere man das große Ganze – das Zusammenspiel im Körper und den Einfluss von Lebensstil und Umwelt – aus dem Blick, kritisiert etwa Karl-Heinz Wehkamp, Gesundheitsökonom an der Universität Bremen. Er befürwortet ein ganzheitlicheres Verständnis von Gesundheit.

Die Fokussierung der Pharmaforschung auf Zielstrukturen wurde jedenfalls überhaupt erst möglich, weil ein wachsendes Arsenal an Apparaten zur Verfügung steht, um die Struktur unterschiedlichster Moleküle im Menschen zu entschlüsseln. Mit der Kristallstrukturanalyse lässt sich die dreidimensionale Gestalt von Proteinen erkennen. Die Sequenzierungsverfahren für DNA mündeten in die Abfolge des genetischen Codes.

Wirksam und sicher

Zu jeder Zielstruktur passen logischerweise nur exakt definierte Reinstoffe – wie der Schlüssel zum Schloss. In der Folge sind moderne Arzneistoffe Reinstoffe, ob aus der Natur isoliert oder synthetisch. Das erwarten mittlerweile auch die Zulassungsbehörden weltweit, und zwar aus Gründen der Arzneimittelsicherheit. Denn was genau definiert ist, entfaltet eine definierte Wirkung.

Dieses Dogma zugunsten von Wirksamkeit und Sicherheit hat die Pflanzenmedizin etwas an den Rand gedrängt. Denn Arzneipflanzen bestehen immer aus vielen hundert, wenn nicht tausenden Inhaltsstoffen. Und die Wirkstoffe schwanken je nach Witterung, Boden und Anbaubedingungen in ihrem Gehalt. Deshalb mag ein Artemisinintee gegen Malaria vielleicht vereinzelt helfen, tut es aber beileibe nicht immer, wie die Weltgesundheitsorganisation warnt.

Das hält manche Geschäftsleute nicht davon ab, Heilmittel fragwürdiger Zusammensetzung gegen die unterschiedlichsten Krankheiten in Umlauf zu bringen. „Gerade wenn Menschen unheilbar krank sind und ihnen nichts mehr hilft, wenden sie sich manchmal in ihrer Verzweiflung den alternativen und auch alten Heilkonzepten zu“, berichtet Thorolf Müller, einer der Kuratoren der neuen Dauerausstellung „Natur+Medizin“ im Senckenberg Naturmuseum Frankfurt.

Die Natur als Quelle der Apotheke ist heute gefragt wie eh und je. So erleben zum Beispiel Rezepte, Sammeltipps und obskure Präparate aus dem Birkenporling einen regelrechten Boom, seitdem die beiden Wanderer Erika und Helmut Simon den Leichnam von Ötzi fanden. Dass die Wirkungen des Baumpilzes pharmakologisch bislang mehr schlecht als recht untersucht sind, steht schließlich auf keinem Beipackzettel.